ハイライト
- Rapirosiranは、MASHの治療を目的とした肝臓で発現するHSD17B13 mRNAを標的とする研究中の小干渉RNAです。
- 第1相試験では、Rapirosiranは耐容性が高く、重大な治療関連有害事象は認められませんでした。
- Rapirosiranは、肝臓のHSD17B13 mRNAを用量依存的に減少させ、最高用量では6ヶ月後に中央値78%の減少を達成しました。
- この新規RNA干渉治療薬は、現在薬物療法の選択肢が限られているMASHの新たな治療アプローチとなる可能性があります。
研究背景と疾患負荷
メタボリック機能不全関連の脂肪性肝炎（MASH）、以前は非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）と呼ばれていた疾患は、肝脂肪変性、炎症、および程度の異なる線維化を特徴とする進行性の肝疾患です。肥満や代謝症候群と関連しているため、世界的に高頻度で見られ、健康への大きな負担となっています。MASHは、肝硬変や肝細胞がんなどの肝疾患に関連する死亡率や致死率の主な原因であり、現在広く承認されている薬物療法がなく、生活習慣の改善が中心となっています。
遺伝的要因は、慢性肝疾患のリスクと進行を調節します。全ゲノム関連研究では、HSD17B13遺伝子（HSD17B13）の機能喪失変異が、MASHを含む慢性肝疾患に対する保護作用を持つことが明らかになりました。HSD17B13は、脂質代謝やレチノール脱水素活性に関与する肝特異的酵素をコードし、脂肪肝疾患の病態生理にかかわっていると考えられています。HSD17B13の肝臓での発現を低下させることによる治療的標的化は、MASHの治療の新しい戦略を提供します。
研究デザイン
ALN-HSD-001試験は、Rapirosiran（HSD17B13 mRNAを標的とするN-アセチルガラクトサミン結合小干渉RNA）の安全性、忍容性、薬物動態（PK）、薬力学（PD）を評価することを目的とした無作為化、二重盲検、プラシボ対照、多施設共同第1相試験でした。
この試験は2つの部分で行われました：
– パートAでは、58人の健常成人ボランティアが単回上昇量の皮下投与を受け、安全性とPKプロファイルを特徴づけました。
– パートBでは、46人のMASHと診断された成人が参加しました。参加者は12週間隔で2回のRapirosiranまたはプラシボ投与を受けました。すべてのMASH患者は、スクリーニング時と無作為化後、肝臓生検を行い、肝臓のHSD17B13 mRNA発現を定量的に測定することで、直接的な標的エンゲージメントを評価しました。
主要エンドポイントは、有害事象（AE）の頻度と重症度でした。副次エンドポイントには、血漿および尿中薬物動態、基準値からの肝臓HSD17B13 mRNA発現の変化が含まれました。
主要な知見
安全性と忍容性：
– パートA（健常成人）では、注射部位反応が唯一10%以上のRapirosiran投与者（11%）で発生した有害事象でした。これらの反応は軽度で一時的でした。
– 研究中に重大な治療関連有害事象（SAE）は発生しませんでした。
– パートB（MASH患者）では、10%以上のRapirosiran投与者が報告した唯一の有害事象はCOVID-19感染（14%）で、試験薬とは無関係でした。
– 特に重要的是、いずれの部分でも薬物誘発性肝障害は検出されませんでした。
薬物動態：
– Rapirosiranの血漿濃度は、投与後24時間以内に急速に低下しました。これは予想されるsiRNAの薬物動態と一致しています。
– 腎排泄は、用量に関わらずRapirosiranのクリアランスの17%-37%を占めました。
薬力学と有効性：
– MASH患者では、Rapirosiranが肝臓のHSD17B13 mRNA発現を明確に用量依存的に減少させました。
– 最高用量群（400 mg）では、治療開始から6ヶ月後に肝臓のHSD17B13 mRNA発現が中央値78%減少しました。
– この強力な肝標的エンゲージメントは、仮説のメカニズムを支持しています。
専門家のコメント
このヒト初試験では、RapirosiranのRNA干渉がMASHの主要な病態学的ドライバーを調整する治療的潜在性が強調されています。特に、基礎疾患として肝疾患を有する集団での薬物誘発性肝障害が懸念される中、良好な安全性プロファイルは安心感を与えます。肝臓のHSD17B13 mRNAの大幅な減少は、siRNAの肝への効果的な配達と成功した遺伝子沈黙を確認しています。
HSD17B13の機能喪失遺伝子変異は、進行性の慢性肝疾患に対する保護作用と関連していることが示されており、酵素活性の低下が有益であることを示唆しています。Rapirosiranの薬力学は、この保護メカニズムを反映しており、肝臓のHSD17B13発現を直接低下させることで作用します。MASHでテストされた以前の代謝または炎症モデュレータと比較して、この遺伝子標的治療アプローチは革新的です。
この第1相試験の制限点には、サンプルサイズの小ささと短期フォローアップが含まれており、肝組織学的改善や線維化の逆転などの長期的な臨床結果の評価ができません。肝生検によるmRNAダウンレギュレーションの確認は強みですが、臨床的意義は、将来的に更大規模で長期的な研究で有意義な疾患修飾が示されることに最終的に依存します。
結論
Rapirosiranは、HSD17B13を標的とする新規N-アセチルガラクトサミン結合siRNA治療薬で、健常者とMASH集団において安全性、忍容性、薬物動態が有望であることが示されました。その強力な用量依存的な肝mRNAダウンレギュレーションは、標的配達と遺伝子沈黙を確認しています。この研究は、MASHという現在承認された治療オプションが限られている疾患に対する効果的な薬物療法の開発を目的としたRapirosiranの継続的な臨床開発の基礎を築いています。
今後の研究では、臨床効果、最適な投与スケジュール、長期安全性を評価し、HSD17B13の変動が疾患進行を変えることができ、MASH患者のアウトカムを改善できるかどうかを判断する必要があります。
参考文献
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