研究の背景と疾患負担
子宮内膜がんは最も一般的な婦人科悪性腫瘍の一つで、世界中で増加傾向にあり、進行または再発段階での死亡率も高いです。進行または再発の患者は、一次治療を超える有効な治療選択肢が限られており、予後は依然として不良です。分子プロファイリングにより、子宮内膜がんはPI3K-AKT-mTOR、インスリン様成長因子1（IGF1）、DNA修復機構などの重要な経路に変異を有することがしばしば明らかになっています。これらの分子的異常は腫瘍の進行を促進し、従来の治療に対する抵抗性をもたらします。したがって、複数の異常経路を同時に標的とする治療戦略は、治療効果を向上させる可能性があります。ENDOLA第1/2相臨床試験は、再発進行または転移性子宮内膜がんの女性において、PARP阻害薬オリパリブ、持続的低用量シクロホスファミド、PI3K-AKT-mTORシグナルを阻害するメトホルミンの3剤併用を検討し、難治性の患者集団における病勢制御の改善を目指して設計されました。
研究デザイン
ENDOLA試験は、ClinicalTrials.gov識別子NCT02755844で登録され、3剤併用の安全性、忍容性、および初期効果を評価するために、第1/2相の組み合わせデザインが採用されました。最初に、用量上昇フェーズが実施され、固定用量の持続的シクロホスファミド（1日50 mg）とメトホルミン（1日1500 mg）との併用におけるオリパリブの第2相推奨用量（RP2D）が定義されました。オリパリブの用量は1日に2回（bid）100〜300 mgの範囲でした。RP2Dの特定後、拡大コホートで10週間の非進行率（NPR-10w）を二次効果指標として評価しました。主要な適格基準には、組織学的に確認された再発進行または転移性子宮内膜がんの女性で、過去に全身療法を受けていることが含まれました。
主な知見
用量上昇フェーズと拡大フェーズで計31人の患者が治療を受けました。オリパリブのRP2Dは、1日に2回300 mgと定義されました。併用療法は忍容性が認められましたが、3-4グレードの有害事象は51%の患者で発生し、主に貧血、好中球減少症、血小板減少症などの血液学的な毒性でした。ただし、安全性プロファイルは個々の薬剤の既知の効果と一致しており、外来設定での全経口療法は管理可能でした。
効果性の結果は、この治療が困難なコホートにおいて有望でした。NPR-10wは61.5%で、10週間で約3分の2の患者が病勢安定以上を達成しました。中央無増悪生存期間（mPFS）は5.2か月で、特に難治性の患者集団を考えると注目に値します。
後方解析では、患者を分子サブタイプと腫瘍ゲノム特徴に基づいて層別化し、異なる利益を探索しました。非特異的分子プロファイル（NSMP、n=4）を示す腫瘍を持つ患者のmPFSは9.1か月でした。同様に、TP53変異と大規模なゲノム変異（LGA ≥ 8、n=10）を両方とも有する腫瘍を持つ患者のmPFSは8.6か月で、特にこの併用療法が効果的である可能性のある特定の分子コンテキストが示唆されました。これらの探査的な知見は、将来の試験における患者選択をガイドするための分子バイオマーカーの潜在的な有用性を強調しています。
本研究では、循環バイオマーカー動態や薬理学的効果の詳細な分析は報告されておらず、応答と抵抗のメカニズムを解明するためのさらなる研究が必要です。
専門家コメント
ENDOLA試験は、再発子宮内膜がんにおいて補完的な発がん経路を標的とする新しい併用アプローチに関する貴重な知見を提供しています。オリパリブは、DNA修復欠損、特に同源再結合欠損のコンテキストでの腫瘍の脆弱性を活用するポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ（PARP）阻害薬です。持続的に低用量で投与されるシクロホスファミドは、免疫調整作用と抗血管新生作用を有し、毒性を最小限に抑えます。メトホルミンは、広く使用されている抗糖尿病薬であり、PI3K-AKT-mTOR軸を阻害し、頻繁に活性化される子宮内膜がんにおいて抗腫瘍免疫と代謝再構成を強化する可能性があります。
この多標的戦略は、腫瘍の進行と治療抵抗性を駆動する重要な分子的特徴に対処します。特に難治性のコホートにおける良好なベネフィット対毒性の比率は、治療レジメンの潜在的な臨床的意義を強調しています。特に、NSMPとTP53/LGAゲノム変異サブグループの延長PFSは、この異質な疾患における精密オンコロジーアプローチを支持しています。
ただし、本研究の制限点には、サンプルサイズが限定的であることと、比較効果を結論付けるためのランダム化比較群がないことが挙げられます。さらに、バイオマーカー動態や薬理学的評価が報告されていないため、より深いメカニズム的理解が妨げられています。
今後の研究では、より大規模なコホートでこれらの知見を検証し、包括的なバイオマーカー駆動の層別化を取り入れ、患者の転帰を最適化するために新興の免疫療法や標的薬との潜在的な相乗効果を評価することが望まれます。
結論
ENDOLA第1/2相試験は、オリパリブ、持続的シクロホスファミド、メトホルミンの全経口併用療法が、再発進行または転移性子宮内膜がんの女性にとって実現可能で活性の高い治療選択肢であることを示しています。難治性の患者集団におけるレジメンの安全性プロファイルと初期効果は有望です。さらに、分子サブタイプ解析は、治療の個別化に役立つ可能性のある予測バイオマーカーを示唆しています。本研究は、子宮内膜がんの進化する治療戦略におけるこの3剤併用の役割を定義するためのさらなるバイオマーカー統合のランダム化試験への道を開きます。
参考文献
Piffoux M, Leary A, Follana P, Abdeddaim C, Joly F, Bin S, Bonjour M, Boulai A, Callens C, Villeneuve L, Alexandre M, Schwiertz V, Freyer G, Rodrigues M, You B. Olaparib combined to metronomic cyclophosphamide and metformin in women with recurrent advanced/metastatic endometrial cancer: the ENDOLA phase I/II trial. Nat Commun. 2025 Feb 20;16(1):1821. doi: 10.1038/s41467-025-56914-7. PMID: 39979249; PMCID: PMC11842746.
