亮点
– REST II期试验评估了在移植不适合的新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者中使用Isatuximab、每周一次的Bortezomib、Lenalidomide和有限剂量的地塞米松的四联方案。
– 达到了22个月的中位治疗持续时间和37%的可测量残留病（MRD）阴性完全缓解率，表明深度且持久的缓解。
– 该方案通过限制地塞米松的使用，表现出可控的安全性，减少了皮质类固醇相关并发症，如感染。
研究背景和疾病负担
多发性骨髓瘤（MM）主要影响老年患者，这些患者由于合并症或身体虚弱而经常不适合进行自体造血干细胞移植（HSCT）。虽然将抗CD38单克隆抗体纳入一线治疗已改善了移植适合的MM患者的预后，但在移植不适合的人群中最佳方案的证据仍然有限。传统上，标准治疗包括蛋白酶体抑制剂如Bortezomib和免疫调节药物如Lenalidomide，通常与皮质类固醇如地塞米松联合使用。然而，长期使用皮质类固醇会增加感染风险，尤其是在免疫力低下的老年人中。因此，对于这一脆弱患者群体，新的策略需要在有限的皮质类固醇下平衡疗效和安全性。
研究设计
REST试验是一项前瞻性、多中心、单臂II期研究，招募了因高龄或合并症而不适合移植的新诊断MM成人患者，包括那些与骨髓瘤相关的Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)表现状态高达3的患者。根据国际骨髓瘤工作组（IMWG）的标准，患者具有可测量的疾病。治疗包括28天周期，其中Isatuximab在第1周期（第1、8、15和22天）以10 mg/kg静脉注射，每周一次，然后从第2周期到第18周期每两周一次。Bortezomib在第1至8周期的第1、8和15天以1.3 mg/m2皮下注射，每周一次；Lenalidomide口服25 mg，从第1天到第21天连续给药直至疾病进展。地塞米松仅限于前两个周期的第1、8、15和22天口服20 mg，旨在最小化皮质类固醇相关毒性。
主要终点是在第18周期或之后通过下一代流式细胞术检测恶性浆细胞，灵敏度达到1 × 10-5，评估MRD阴性完全缓解（CR）。MRD测试在所有达到至少CR并在第19周期前的患者以及在第19周期达到非常好的部分缓解的患者中进行。所有开始治疗的患者均纳入疗效和安全性分析。该试验在ClinicalTrials.gov注册（NCT04939844）。
关键发现
2021年6月30日至2023年1月19日，REST试验共招募了51名患者（27名女性，24名男性），中位年龄为77岁（四分位数范围73.5–80岁），代表了移植不适合的老年MM人群。其中，39名患者按协议完成了18个周期的治疗；两名患者在治疗前停止但继续按协议随访。中位治疗暴露时间为22个月。
在中位随访27个月时，19名患者（37%；95% CI 25.3–51.0）达到了MRD阴性完全缓解，反映了恶性浆细胞的深度清除。18名患者（35%）出现疾病进展或死亡，总体死亡率为16%（8名患者）。这些结果强调了四联方案在这一高危人群中的持久性和强大活性。
安全性评估显示频繁发生3-4级不良事件，与骨髓瘤治疗和患者群体的虚弱状况一致。最常见的不良事件是55%的患者出现中性粒细胞减少和41%的患者出现感染，强调了尽管皮质类固醇使用有限，老年人群仍面临的免疫抑制挑战。22%的患者出现血小板减少，53%的患者报告了48例3级或更高的严重不良事件。19周期前治疗中断率为27%，主要是由于疾病进展（16%）和不良事件（8%）。记录了两例治疗相关死亡——一例为肺炎，另一例为败血症——突显了该环境中持续的风险。
专家评论
REST试验提供了重要的临床见解，证明了在老年移植不适合患者中，将抗CD38抗体Isatuximab纳入Bortezomib和Lenalidomide基础治疗并显著减少皮质类固醇暴露的可行性。大多数标准四联方案包括长期使用地塞米松，这可能会加剧免疫抑制、葡萄糖不耐受和其他皮质类固醇相关并发症，尤其在这一患者人群中尤为突出。
在这一高龄且虚弱的队列中实现37%的MRD阴性CR率是显著的，这与最近的研究进展一致，即MRD阴性作为MM进展无生存期和总生存期改善的替代标志物。每周一次的Bortezomib允许剂量强度，同时相比每周两次给药减少周围神经病变的风险，进一步优化了耐受性。
试验的局限性包括其单臂设计，需要在随机对照试验中确认。此外，需要更长时间的随访来评估持续的生存益处和晚期毒性。尽管如此，考虑到高龄患者的中性粒细胞减少和感染率可控，该方案的安全性支持其在现实世界中的应用。这种减少皮质类固醇的策略与新兴趋势一致，即根据患者的身体状况和耐受性个性化治疗强度。
结论
REST II期研究表明，一线治疗使用Isatuximab、每周一次的Bortezomib、Lenalidomide和有限剂量的地塞米松是老年新诊断多发性骨髓瘤且不适合自体HSCT患者的有效且耐受的治疗选择。该方案实现了有意义的MRD阴性缓解，同时可能减少长期皮质类固醇治疗相关的并发症。
这些发现可能影响未来的标准治疗方案，并支持在这一脆弱人群中更广泛地纳入抗CD38抗体。正在进行和未来的研究应重点确认这些结果，并优化治疗顺序，以最大化疗效同时最小化毒性。
参考文献
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