亮点
随机III期TrilynX试验评估了Xevinapant（一种凋亡蛋白抑制剂[IAP]抑制剂）与标准以铂为基础的放化疗（CRT）联合使用在未切除的局部晚期头颈部鳞状细胞癌（LA SCCHN）患者中的应用。与预期相反，Xevinapant加CRT导致无事件生存期（EFS）较短，总生存期（OS）更差。此外，Xevinapant组出现更高比例的≥3级治疗突发不良事件（TEAEs）、严重不良事件和治疗相关死亡。这些发现突显了Xevinapant在此临床背景下的负面风险效益比。
研究背景及疾病负担
局部晚期头颈部鳞状细胞癌（LA SCCHN），包括口咽部（仅限p16阴性）、下咽部和喉部的恶性肿瘤，仍然是一个重要的临床挑战，尽管进行了积极治疗，但长期预后较差。不可切除疾病的治疗标准通常涉及使用顺铂和调强放射治疗（IMRT）的以铂为基础的放化疗，这可以在某些情况下实现治愈，但由于疗效不理想和显著的毒性而受到限制。
凋亡蛋白抑制剂（IAPs）因其过度表达可以赋予治疗抵抗性，通过阻止程序性细胞死亡使癌细胞存活化疗和放疗，因此成为治疗靶点。Xevinapant是一种小分子IAP抑制剂，旨在恢复凋亡并增强治疗效果。早期阶段研究表明，与CRT联合使用时具有潜在疗效，促使在TrilynX III期试验中进行评估，以改善该患者群体的无事件生存期。
研究设计
TrilynX研究是一项在2020年9月至2023年2月期间进行的随机、双盲、安慰剂对照的III期试验。该试验招募了730名患有未切除LA SCCHN（包括口咽部[p16阴性]、下咽部或喉部）的患者。参与者按1:1的比例随机分配接受每日口服Xevinapant 200 mg或匹配的安慰剂，在每个21天周期的第1-14天每天一次，共六个周期。同时，所有患者在前三个周期内接受标准放化疗，包括每个周期第2天给予100 mg/m²顺铂一次，以及调强放射治疗，总剂量为70 Gy，分35次给药。
主要终点是由盲法独立审查委员会评估的无事件生存期（EFS）。次要终点包括无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和治疗安全性。
关键发现
试验随机分配了364名患者接受Xevinapant加CRT，366名患者接受安慰剂加CRT。Xevinapant组的中位EFS为19.4个月（95% CI，14.5至NE），而安慰剂组为33.1个月（95% CI，21.0至NE）。EFS的风险比为1.33（95% CI，1.05至1.67），表明Xevinapant具有统计学上的负面影响；报告的p值为0.9919，反映无益处（可能有打字错误，但方向上是负面的）。Xevinapant组的总生存期也更差，风险比为1.39（95% CI，1.04至1.86）。
安全性分析显示，Xevinapant组≥3级治疗突发不良事件的发生率较高（87.9%）与安慰剂组（80.3%）。Xevinapant组最常见的严重不良事件包括贫血（21.4%）和中性粒细胞减少症（19.5%），与安慰剂组相比，中性粒细胞减少症相当，但贫血更高。严重不良事件发生在53.3%接受Xevinapant治疗的患者中，而安慰剂组为36.2%。导致死亡的治疗突发不良事件在Xevinapant组中占6.0%，而在安慰剂组中占3.7%。
总体而言，这些结果有力地证明了将Xevinapant添加到以铂为基础的CRT中不仅未能改善癌症控制结果，而且与增加的毒性和更差的生存率相关。
专家评论
TrilynX研究提供了关于IAP抑制在LA SCCHN中的作用的关键见解。尽管有强烈的生物学依据，但Xevinapant的临床结果并不理想。这突显了凋亡途径的复杂性以及在确定性放化疗背景下IAP抑制剂可能出现的意外效应。出乎意料的更差生存率和毒性信号引发了对脱靶效应或干扰顺铂和放疗疗效的担忧。
这些结果与早期II期研究中显示出的前景形成对比，强调了确认性III期试验的重要性。这些发现强化了需要仔细的转化研究来阐明不良结果背后的机制，并寻找预测哪些患者可能会受益或受损的生物标志物。
试验的局限性包括缺乏IAP表达水平的生物标志物分层，以及排除了p16阳性的口咽部癌症，后者的行为可能不同。对于未切除的LA SCCHN，其普适性很强，但对于其他头颈部亚型或HPV阳性疾病可能不适用。
结论
TrilynX随机III期试验表明，在未切除的局部晚期头颈部鳞状细胞癌中，将Xevinapant添加到标准以铂为基础的放化疗中并未改善无事件生存期，并且与更差的总生存期和更严重的毒性相关。这些结果不支持在此设置中使用Xevinapant，并突显了针对凋亡途径以提高放化疗效果的挑战。
未来的研究应集中在深入理解机制、识别预测生物标志物和探索替代治疗策略，以改善未切除LA SCCHN患者的预后。
参考文献
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