亮点
- Retatrutide是一种针对GIP、GLP-1和胰高血糖素受体的三重激动剂，在2型糖尿病和代谢相关性脂肪肝病（MASLD）患者中，与安慰剂和活性对照相比，可显著减少全身脂肪和肝脂。
- 瘦体重的减少与体重减少成比例，与其他减肥疗法一致，减轻了对过度瘦体重减少的担忧。
- Retatrutide在代谢参数方面表现出显著改善，包括胰岛素敏感性和脂质代谢，且具有可接受的安全性。
临床背景及疾病负担
2型糖尿病（T2D）和代谢相关性脂肪肝病（MASLD，以前称为NAFLD）是高度流行且相互关联的慢性疾病，具有显著的发病率和死亡率。这两种疾病的特点是胰岛素抵抗、异位脂肪积累和心血管风险增加。现有的减重和肝脂减少疗法效果有限，减重过程中保持瘦体重仍然是临床重点，尤其是在易患肌肉减少症或虚弱的人群中。随着全球肥胖及其并发症的增加，对有效、多靶点干预的需求更加突出。
研究方法
在两个精心设计的2期随机、双盲、安慰剂对照试验中，研究了retatrutide的有效性和安全性：
- 研究1：Coskun等（Lancet Diabetes Endocrinol. 2025）评估了每周一次皮下注射retatrutide（0.5–12 mg）、度拉鲁肽（1.5 mg）或安慰剂治疗36周后2型糖尿病患者（n=189，亚组研究）的身体成分变化。主要终点是通过双能X射线吸收测定法（DXA）测量的全身脂肪质量百分比变化。
- 研究2：Sanyal等（Nat Med. 2024）评估了retatrutide对MASLD患者（n=98）肝脂的影响，基线肝脂≥10%，随机分配至retatrutide（1、4、8或12 mg）或安慰剂组，治疗48周（24周时的主要肝脂终点）。
关键入选标准包括成人年龄、体重稳定和基线代谢参数良好。安全性分析包括所有至少接受一剂研究药物的参与者。两项研究均按照良好临床实践进行，并在ClinicalTrials.gov上注册（NCT04867785，NCT04881760）。
主要发现
2型糖尿病中的身体成分：
- Retatrutide可剂量依赖性地减少全身脂肪质量：36周时，0.5 mg组减少4.9%，4 mg组减少15.2%，8 mg组减少26.1%，12 mg组减少23.2%，而安慰剂组减少4.5%，度拉鲁肽1.5 mg组减少2.6%。
- 与安慰剂相比，较高剂量组（4 mg：-10.7%，p=0.0013；8 mg：-21.6%，p<0.0001；12 mg：-18.7%，p<0.0001）的差异具有统计学意义。
- 瘦体重损失与总体重损失的比例与已建立的减肥药相似，表明相对于脂肪减少，肌肉质量得到了保留。
MASLD中的肝脂和代谢结果：
- 24周时，肝脂的平均相对变化分别为：1 mg组减少42.9%，4 mg组减少57.0%，8 mg组减少81.4%，12 mg组减少82.4%，而安慰剂组增加0.3%（所有P<0.001）。
- 24周时肝脂恢复正常（<5%）的比例分别为：1 mg组27%，4 mg组52%，8 mg组79%，12 mg组86%，而安慰剂组为0%。
- 肝脂减少与体重、腹部脂肪减少以及代谢指标（包括胰岛素敏感性和脂质谱）改善密切相关。
安全性和耐受性：
- 治疗组和对照组的不良事件发生率相似。最常见的不良事件是胃肠道症状，但通常可以管理。
- 严重不良事件较少见，且与剂量无关；未报告死亡事件。
机制见解
Retatrutide的有效性归因于其对GIP、GLP-1和胰高血糖素受体的三重激动作用，针对互补的代谢途径：
- GLP-1受体激动作用促进饱腹感，增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌，并延缓胃排空。
- GIP受体激动作用与GLP-1协同作用，增强胰岛素分泌和减重效果。
- 胰高血糖素受体激动作用增加能量消耗并促进肝脏脂质动员。
全身和肝脂的显著减少以及代谢参数的有利变化支持retatrutide在代谢性疾病中多激素方法的生物学合理性。
专家评论
这些研究代表了代谢性疾病药物治疗的重大进展。脂肪质量和肝脂的减少幅度，加上瘦体重的保留，对于高风险人群具有临床意义。专家共识，包括最近的指南更新，越来越支持在肥胖及相关代谢障碍中使用多受体激动剂，特别是在单独减重不足以解决MASLD等合并症的情况下。
争议和局限性
局限性包括样本量适中、随访时间相对较短（36-48周）和人群同质性（主要是白人，亚洲人和黑人的代表性不足）。心血管结局、疗效持久性和罕见不良事件的长期数据仍有待确定。这些研究由药物制造商资助，需要继续独立评估。
结论
Retatrutide在2型糖尿病和MASLD患者中显示出剂量依赖性的体脂和肝脂显著减少，且安全性与现有疗法相当。这些发现支持retatrutide作为有前景的新一代代谢疗法的作用。正在进行的3期研究和上市后监测将有助于确定其长期益处和风险。
参考文献
1. Coskun T, Wu Q, Schloot NC, Haupt A, Milicevic Z, Khouli C, Harris C. Effects of retatrutide on body composition in people with type 2 diabetes: a substudy of a phase 2, double-blind, parallel-group, placebo-controlled, randomised trial. Lancet Diabetes Endocrinol. 2025 Aug;13(8):674-684. doi: 10.1016/S2213-8587(25)00092-0 IF: 41.8 Q1 .2. Sanyal AJ, Kaplan LM, Frias JP, Brouwers B, Wu Q, Thomas MK, Harris C, Schloot NC, Du Y, Mather KJ, Haupt A, Hartman ML. Triple hormone receptor agonist retatrutide for metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease: a randomized phase 2a trial. Nat Med. 2024 Jul;30(7):2037-2048. doi: 10.1038/s41591-024-03018-2 .
