亮点
- 全人源BCMA靶向CAR-T（FCARH143）在复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者中实现了100%的总体缓解率，其中64%达到严格完全缓解。
- 5年以上的长期随访显示，中位无进展生存期为15.5个月，总生存期为32.1个月。
- 安全性特征可控，未发生治疗相关死亡，细胞因子释放综合征和神经毒性的发生率与其他CAR-T疗法一致。
- 缓解率与疾病负荷或高危细胞遗传学无关，支持在高危RRMM人群中进一步开发。
研究背景和疾病负担
多发性骨髓瘤是一种浆细胞恶性肿瘤，具有显著的发病率和死亡率，尤其是在对标准治疗复发/难治（RRMM）的患者中。尽管蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和单克隆抗体取得了进展，但RRMM仍然是一个临床挑战，特别是在对多种药物类别耐药且伴有髓外病变或高危细胞遗传学的患者中。B细胞成熟抗原（BCMA）是多发性骨髓瘤新型免疫疗法的有效且高度特异性靶点。靶向BCMA的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法已显示出有希望的疗效；然而，长期持久性、毒性特征以及人源化与全人源CAR构建体的影响仍需进一步阐明。FCARH143是一种基于全人源单链可变片段的BCMA CAR-T，结合了4-1BB共刺激域，旨在优化疗效并最小化免疫原性。这项首次人体I期研究调查了其在经过大量预处理的RRMM患者中的安全性和疗效，随访时间长达5年。
研究设计
这是一项开放标签、剂量递增的I期试验，纳入了28名成人RRMM患者，这些患者中位接受了8种先前的治疗。入选标准要求有复发/难治性疾病证据，骨髓浆细胞浸润分为两组（10%-30%或>30%）。患者接受了自体白细胞分离用于CAR-T细胞制造。输注前给予淋巴耗竭化疗，FCARH143 CAR-T细胞的输注剂量从50 × 10^6到450 × 10^6细胞不等。主要终点是安全性，重点关注细胞因子释放综合征（CRS）、神经毒性和治疗相关不良事件。次要终点包括总体缓解率（ORR）、缓解持续时间、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。进行了意向治疗（ITT）分析，以包括所有入组患者。
关键发现
28名入组患者均进行了白细胞分离和成功的CAR-T细胞制造；然而，3名患者（11%）因疾病进展或其他原因未能进行输注。25名患者接受了FCARH143输注，中位年龄为64岁，80%对三类药物耐药（蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂、单克隆抗体），44%有髓外浆细胞瘤，代表了一个高危队列。
安全性结果显示，84%的治疗患者出现细胞因子释放综合征，主要是1-2级，8%出现3-4级CRS。24%的患者出现神经毒性，12%为3级，未报告4-5级事件。重要的是，随访期间未发生治疗相关死亡，表明其安全性特征与其它BCMA定向CAR-T产品相当，具有可控的安全性。
疗效显著：中位随访时间为67.3个月时，所有输注患者（100%）对治疗产生了反应，其中64%达到严格完全缓解。中位PFS为15.5个月（95% CI未明确报告），中位OS为32.1个月。ITT分析（中位随访时间69.6个月）确认ORR为89.3%，中位OS为30.2个月。
亚组分析显示，缓解与基线疾病负荷（基于浆细胞浸润水平）和细胞遗传学风险状态无关，强调了无论传统风险因素如何，其强大的抗骨髓瘤活性。此外，一些患者维持缓解超过5年的反应持久性支持了长期疾病控制。
专家评论
这项研究提供了关于全人源BCMA CAR-T构建体的宝贵长期数据，有助于解决与鼠源或人源化CAR-T设计相关的免疫原性问题。4-1BB共刺激域可能有助于观察到的持久性和反应持久性。在经过大量预处理的高危人群（包括髓外病变）中取得的疗效与已批准的BCMA CAR-T产品如ide-cel和cilta-cel相比具有竞争力，后者报告的ORR约为70-90%，但长期随访数据尚不成熟。
此外，显示可管理的CRS和神经毒性率且无致命事件的安全性特征令人放心，并支持更广泛的临床开发。
这项I期研究的局限性包括队列规模较小且缺乏对照组。虽然剂量递增设计允许评估安全性和疗效，但未来更大规模的II/III期试验需要确认这些发现并评估比较有效性。此外，关于CAR-T细胞持久性、BCMA抗原逃逸和免疫微环境调节的机制研究可以加深对反应持久性的理解。
结论
FCARH143是一种结合4-1BB共刺激域的全人源BCMA靶向CAR-T疗法，在经过大量预处理的复发/难治性多发性骨髓瘤患者中显示出强大且持久的抗骨髓瘤活性和优异的安全性特征。5年随访数据显示，持续缓解包括高比例的严格完全缓解，总生存期获益显著，与疾病负荷或高危细胞遗传学无关。这些有希望的结果值得在更大规模的对照试验中进一步研究，特别是针对高危RRMM患者。FCARH143作为不断发展的BCMA定向免疫疗法领域的一个重要补充，有望改善多发性骨髓瘤的长期预后。
