亮点
- 阿培利司（PI3K抑制剂）联合奥拉帕利（PARP抑制剂）在无BRCA突变的铂耐药/难治性高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）患者中未能改善无进展生存（PFS），与化疗相比。
- 实验组合组与医生选择的化疗组之间的总缓解率（ORR）和总生存期（OS）相当。
- 安全性特征与两种药物已知的不良事件一致，未观察到新的安全信号。
- 生物标志物分析提供了对响应者分子亚群的探索性见解，提示未来患者选择的潜在途径。
研究背景及疾病负担
高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）是最具侵袭性的上皮性卵巢癌之一，尤其是在铂耐药或铂难治性环境中预后极差。铂耐药定义为在接受以铂为基础的治疗后6个月内出现进展，这极大地限制了有效的治疗选择和生存结果。
PARP抑制剂在具有胚系或体系BRCA突变的患者中显示出显著的活性，利用同源重组缺陷（HRD）。然而，大多数没有BRCA突变（野生型）的患者受益较少，迫切需要替代策略来改善结局。阿培利司是一种选择性的PI3K-α抑制剂，靶向卵巢癌中频繁改变的通路，可能使肿瘤对PARP抑制敏感。EPIK-O试验旨在评估阿培利司联合奥拉帕利是否能改善缺乏BRCA突变的铂耐药/难治性HGSOC患者的结局。
研究设计
EPIK-O是一项开放标签、国际、III期随机对照试验，招募了358名无已知胚系或体系BRCA突变的铂耐药或铂难治性HGSOC患者。符合条件的患者曾接受1至3次先前的系统治疗，除非禁忌，否则鼓励先前使用贝伐珠单抗治疗。允许先前使用PARP抑制剂。
患者按1:1随机分配接受：
- 阿培利司200毫克口服每日一次加奥拉帕利200毫克口服每日两次，或
- 医生选择的治疗（TPC），包括单药紫杉醇（80毫克/平方米每周一次）或聚乙二醇化脂质体多柔比星（PLD，40–50毫克/平方米每28天一次）。
主要终点是由盲法独立中央审查根据RECIST 1.1标准评估的无进展生存期（PFS）。次要终点包括总缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、总生存期（OS）和安全性。
关键发现
中位随访时间为9.3个月，180名患者接受了阿培利司联合奥拉帕利治疗，178名患者接受了TPC治疗。截至数据截止时，分别有18.3%和16.9%的患者仍在接受治疗。
主要终点：联合治疗组的中位PFS为3.6个月，而TPC组为3.9个月（风险比[HR] 1.14，95%置信区间[CI] 0.88至1.48；单侧p=0.84），表明阿培利司联合奥拉帕利无统计学显著改善。
次要终点：
- 联合治疗组的总缓解率为15.6%（95% CI 10.6%–21.7%），而化疗组为13.5%（95% CI 8.8%–19.4%），差异较小。
- 中位总生存期分别为10.0个月和10.6个月（HR 1.22；95% CI 0.87至1.71），同样未显示OS获益。
安全性：阿培利司联合奥拉帕利的安全性特征与个体药物已知的毒性一致——常见不良事件包括高血糖（阿培利司相关）和贫血或胃肠道紊乱（奥拉帕利相关）。未出现新的或意外的安全信号。
生物标志物分析提示可能从PI3K通路抑制结合PARP抑制中受益的亚群，尽管这些探索性发现需要在未来的研究中验证。
专家评论
EPIK-O试验突显了治疗无BRCA突变的铂耐药或难治性HGSOC所面临的持续挑战，在这种情况下有效的治疗选择有限。尽管PI3K抑制增强PARP抑制剂敏感性的生物学原理强烈，但这一组合并未转化为与标准化疗相比具有临床意义的PFS或OS改善。
潜在原因包括肿瘤微环境的复杂性和这些肿瘤中超出PI3K通路改变的多种耐药机制。此外，先前使用贝伐珠单抗和允许先前使用PARP抑制剂可能影响了治疗反应。较低的ORR和较短的PFS强调了这一患者群体的侵袭性。
值得注意的是，这些发现与更广泛的经验相符，即PARP抑制剂在BRCA突变或HRD阳性环境中获益更为明显，强调了在BRCA野生型人群中精确选择患者和开发新型联合策略的必要性。
未来研究可能集中于整合EPIK-O中确定的分子生物标志物，以前瞻性地选择患者，以及将PI3K和PARP抑制剂与其他药物如免疫检查点抑制剂或抗血管生成药物联合使用。
结论
III期EPIK-O试验表明，对于无BRCA突变的铂耐药或难治性高级别浆液性卵巢癌患者，阿培利司联合奥拉帕利未能改善无进展生存期、总缓解率或总生存期，与化疗相比。安全性特征可管理且与已知的药物效应一致。
本研究强调了在这种具有挑战性的临床场景中开发有效靶向治疗的难度。EPIK-O中的生物标志物见解可能指导未来的个性化治疗策略。在此之前，化疗仍然是标准治疗，突显了这一患者亚群对创新治疗的未满足需求。
参考文献
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