研究背景及疾病负担
类风湿关节炎（RA）是一种慢性、系统性自身免疫性疾病，主要特征是滑膜炎症和关节破坏，导致显著的残疾和生活质量下降。尽管在疾病修饰抗风湿药物（DMARDs），包括甲氨蝶呤（MTX）方面取得了进展，但仍有相当比例的患者对 MTX 的临床反应不足或不耐受，需要替代疗法。Janus 激酶（JAK）抑制剂已作为有效的治疗选择出现，通过靶向细胞内细胞因子信号传导途径来控制疾病活动。然而，JAK 抑制剂治疗通常伴随总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯和肌酸激酶水平升高——这些代谢改变可能通过增加心血管风险和其他不良事件而削弱总体治疗效益。
鉴于这一限制，结合 JAK 和 Rho 相关蛋白激酶（ROCK）途径的双重抑制策略已被提出。ROCK 抑制剂已在临床前模型中显示出心脏保护作用，通过减少血管炎症、改善内皮功能和预防心脏重塑等机制。利用这种方法，CPL409116（以下简称 CPL’116）是一种新型口服药物，旨在同时抑制 JAK 和 ROCK 活性，旨在提供有效的 RA 疾病控制并减少心脏代谢副作用。这项 2 期试验调查了 CPL’116 在对稳定 MTX 治疗反应不足的中重度 RA 患者中的剂量依赖性疗效、安全性和药代动力学。
研究设计
这是一项在波兰和乌克兰九个中心进行的随机、双盲、安慰剂对照、剂量范围、平行组 2 期临床试验。符合条件的患者为 18 至 75 岁的成人，患有成人发病的中重度 RA 至少六个月，并在筛查前有稳定 MTX 剂量（每周 15–25 毫克，口服或注射；因不耐受而减量时至少每周 10 毫克）的记录反应不足。
参与者通过互动网络响应系统按年龄分层以 1:1:1:1 的比例随机分配到四个组，分别接受 60 毫克、120 毫克或 240 毫克的 CPL’116 或安慰剂，每日口服两次，持续 12 周，同时继续使用背景 MTX。主要终点是从基线到第 12 周 28 个关节疾病活动评分（使用 C 反应蛋白水平，DAS28-CRP）的平均变化。疗效分析基于修改后的意向治疗人群的混合效应重复测量模型。关键次要终点包括安全性参数，如不良事件发生率、实验室异常（包括血脂谱、肌酸激酶水平、白细胞计数）和生命体征监测。
主要发现
2022 年 5 月至 2024 年 2 月期间，共有 106 名患者被招募并随机分配：60 毫克组 27 人，120 毫克组 25 人，240 毫克组 26 人，安慰剂组 28 人。平均年龄为 54.4 岁（标准差 10.5），75% 为女性参与者，所有人均自认为白种人。
根据主要终点，剂量依赖性疗效显而易见，与安慰剂相比，从基线到第 12 周 DAS28-CRP 变化最小二乘均值差异如下：
– 60 毫克：-0.15（95% CI -0.81 至 0.52），p=0.67（无统计学意义）
– 120 毫克：-0.56（95% CI -1.25 至 0.12），p=0.10（有趋势但无统计学意义）
– 240 毫克：-0.89（95% CI -1.56 至 -0.22），p=0.010（具有统计学意义）
这表明只有最高剂量的 CPL’116（每天两次 240 毫克）在临床上有意义地减少了疾病活动度。
关于安全性，CPL’116 通常耐受良好。报告了两例严重的治疗相关不良事件：一例非致命性非 ST 段抬高型心肌梗死发生在 60 毫克剂量组，被认为可能与治疗有关；一例非肌肉浸润性膀胱癌发生在 240 毫克剂量组，被认为无关。这两种情况都导致了研究药物的停用。此外，240 毫克组的一名参与者因白细胞减少症停药，也被认为可能与 CPL’116 有关。
重要的是，与传统的 JAK 抑制剂不同，任何剂量水平均未记录到显著的实验室异常，包括脂质升高或肌酸激酶增加，这表明可能具有更好的心脏代谢安全性。试验期间未发生严重不良事件或死亡。
专家评论
CPL’116 对 JAK 和 ROCK 通路的双重靶向解决了 RA 管理中的一个显著未满足需求，通过结合免疫调节和心脏保护活性，可能消除与 JAK 抑制剂单药治疗相关的心血管风险。2 期结果表明，每天两次 240 毫克的剂量在减少疾病活动度方面具有统计学显著的临床益处，而没有传统 JAK 抑制剂常见的脂质紊乱。
然而，试验受到相对较小的样本量和 12 周的短期治疗时间的限制。更大规模、更长期的研究对于全面表征长期疗效、心血管安全性和罕见不良事件至关重要。此外，队列的地理和种族同质性可能限制其普遍性。未来的研究应评估 CPL’116 在不同人群中以及与现有 JAK 抑制剂和生物制剂的比较。
生物学上，ROCK 抑制可能减轻 RA 中常见的血管炎症和内皮功能障碍，解释了未观察到不良脂质变化的原因。这种机制上的合理性支持了 CPL’116 双重抑制及其在该患者群体中改善净临床结局的潜力。
结论
CPL’116 为对甲氨蝶呤反应不足的 RA 患者提供了一种有前景的治疗创新，具有剂量依赖性的疗效和良好的耐受性。在 240 毫克剂量下观察到的显著临床改善，且无传统脂质或肌酸激酶升高的对比，与现有的 JAK 抑制剂形成鲜明对比，可能会转化为更好的心血管风险管理。这些令人鼓舞的 2 期发现需要在更大、更多样化的群体中以及更长时间的随访中得到验证，以建立全面的疗效和安全性概况。如果得到证实，CPL’116 可能会填补一个重要的治疗空白，优化 RA 疾病控制，同时减轻 JAK 单药治疗固有的心血管和代谢副作用。
参考文献
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