亮点
- Aficamten在48周内迅速、显著且持续地减轻了有症状的梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）患者的左室流出道（LVOT）梗阻。
- 82%的患者至少改善了一个NYHA功能分级；心脏重塑通过左室壁厚度和心脏生物标志物的减少得到支持。
- Aficamten与地高辛胺联合治疗是安全的，但并未增强Aficamten单独治疗的效果；在Aficamten治疗期间停用地高辛胺似乎是可行的。
研究背景和疾病负担
梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）的特点是心肌壁增厚导致LVOT梗阻，引起呼吸困难、胸痛和运动不耐受等症状。该病增加了显著的发病率和死亡率风险，包括猝死和心力衰竭进展。药物治疗选择有限，主要为β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂和地高辛胺。地高辛胺是一种负性肌力药，通过减少细胞质钙的浓度，已用于管理难治性梗阻数十年。然而，需要更优的安全性更好的长期治疗方案。
Aficamten (CK-3773274)是一种新型的选择性心肌肌球蛋白抑制剂，通过防止过度的肌球蛋白-肌动蛋白横桥形成直接减少超收缩。早期试验（REDWOOD-HCM和SEQUOIA-HCM）显示其具有良好的血流动力学和症状改善效果。然而，关于其长期安全性、有效性和对心脏结构影响的有力数据不足，促使开展了FOREST-HCM开放标签扩展研究。
此外，鉴于重叠机制和简化治疗的潜力，需要探讨Aficamten与地高辛胺联合治疗的作用和安全性，以及在启动Aficamten治疗后停用地高辛胺的可行性。
研究设计
FOREST-HCM研究是一项正在进行的2/3期多中心开放标签扩展试验（NCT04848506），招募了来自先前Aficamten试验REDWOOD-HCM和SEQUOIA-HCM的参与者。有症状的oHCM成年患者接受口服Aficamten，初始剂量为每日一次5 mg，根据Valsalva操作测量的LVOT梯度和左室射血分数（LVEF）进行超声心动图指导下的剂量调整，最高可达20 mg。
另外，对REDWOOD-HCM第3组、SEQUOIA-HCM和FOREST-HCM的汇总分析评估了Aficamten与地高辛胺联合治疗的安全性和有效性。患者分为四组：（1）地高辛胺加Aficamten随后停用Aficamten，（2）地高辛胺加安慰剂，（3）Aficamten加地高辛胺随后停用地高辛胺，（4）连续联合使用地高辛胺和Aficamten。
主要终点包括静息和Valsalva LVOT梯度的变化、通过NYHA功能分级和堪萨斯城心肌病问卷临床总结评分（KCCQ-CSS）评估的症状改善，以及NT-proBNP水平等生物标志物的变化。安全性终点包括左室功能、房颤发生率和需要停药的不良事件。
关键发现
从2021年5月到2023年10月，共有213名患者参与了FOREST-HCM研究，其中46名完成了48周的随访（平均年龄59.7岁，女性占56.5%）。Aficamten在48周时显著减少了静息LVOT梯度（40 ± 34 mm Hg）和Valsalva峰值LVOT梯度（53 ± 39 mm Hg），与基线相比。
临床上，82%的患者至少改善了一个NYHA功能分级，31%的患者KCCQ-CSS评分提高了20分或以上，反映了生活质量的提高和症状负担的减轻。
心脏重塑指标显示出有利的变化：最大左室壁厚度减少了1.2 ± 1.6 mm（P < 0.0001），左房容积指数减少了3.5 ± 6.6 mL/m²（P = 0.0008），侧向E/e'比值（反映舒张功能）改善了2.2 ± 6.1（P = 0.02）。这些变化与心脏生物标志物的减少（P ≤ 0.0031）平行，表明心肌应激减少。
安全性分析显示Aficamten耐受性良好，仅有2例无症状、短暂的LVEF降至50%以下（47%-49%），未导致治疗中断。未记录新的房颤事件。
在涉及50名独特患者的93个治疗周期的联合治疗研究中，Aficamten加入地高辛胺显著减少了LVOT梗阻（静息梯度Δ -27.0 ± 3.6 mm Hg，Valsalva梯度Δ -39.2 ± 5.0 mm Hg；均P < 0.0001）和症状（77.8%的NYHA改善，KCCQ-CSS增加12.3 ± 3.3分）。NT-proBNP水平也显著下降（比值0.35；P < 0.0001）。地高辛胺加安慰剂未产生此类效果。
在继续使用地高辛胺的同时停用Aficamten会导致梗阻复发和症状恶化，生物标志物恢复到基线水平。相反，在Aficamten治疗期间停用地高辛胺不会降低临床疗效。停用地高辛胺时未出现安全性问题或房颤发作。
专家评论
这些发现证实了Aficamten作为一种针对心肌超收缩的强效且持久的治疗方法，符合机制上的合理性。记录的心脏结构和生物标志物的改善表明可能实现逆向重塑，这是除症状缓解之外的关键目标。
良好的安全性解决了早期负性肌力药物相关的担忧，特别是室性功能障碍和心律失常的风险。
联合治疗数据显示，虽然Aficamten与地高辛胺联合使用是安全的，但单独使用Aficamten就足以达到临床疗效。这允许简化治疗，可能减少多重用药和地高辛胺相关的不良反应。
局限性包括开放标签设计和48周数据的样本量相对较小。进一步的长期随机对照试验将确认其持久性和对死亡率的影响。
结论
Aficamten在48周内为有症状的梗阻性肥厚型心肌病患者提供了显著的血流动力学和症状改善，伴有有利的心脏重塑和极佳的耐受性。与地高辛胺联合使用是安全的，但在临床上是多余的，支持在适当情况下启动Aficamten单药治疗并停用地高辛胺。这些发现标志着oHCM医疗管理的重要进展，满足了对有效长期治疗的需求。
参考文献
Saberi S, et al. Aficamten Treatment for Symptomatic Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy: 48-Week Results From FOREST-HCM. JACC Heart Fail. 2025 Aug;13(8):102496. doi:10.1016/j.jchf.2025.03.040. PMID: 40540987.
Masri A, et al. Concomitant Aficamten and Disopyramide in Symptomatic Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. JACC Heart Fail. 2025 Apr 2:102441. doi:10.1016/j.jchf.2025.03.008. PMID: 40285763.
