亮点
– 针对KRASG12C的抑制剂adagrasib，在接受过化疗和免疫治疗的晚期NSCLC患者中，显著改善了无进展生存期。
– adagrasib组的中位无进展生存期（PFS）为5.5个月，而多西他赛组为3.8个月。
– 3级或以上治疗相关不良事件在两组之间相当，没有新的安全问题。
– 研究结果支持adagrasib作为KRASG12C突变NSCLC的有效二线或三线治疗选择。
研究背景及疾病负担
非小细胞肺癌（NSCLC）占全球肺癌诊断的约85%，仍然是癌症死亡的主要原因之一。分子肿瘤学的进步已经确定了一些适合靶向治疗的致癌驱动因素，但KRAS突变，尤其是KRASG12C变异，长期以来一直被认为是治疗上的难题。最近开发的选择性KRASG12C抑制剂为治疗开辟了新的途径。Adagrasib是其中之一，在针对携带KRASG12C突变的晚期NSCLC的二期研究中显示出令人鼓舞的疗效。尽管化疗和免疫检查点抑制剂有所改进，但耐药性和疾病进展仍然常见，这突显了这一患者群体中对有效二线治疗方案的临床需求。
研究设计
KRYSTAL-12是一项多中心、开放标签、随机三期试验，在22个国家的230个中心进行。符合条件的患者包括局部晚期或转移性NSCLC且携带KRASG12C突变的患者，这些患者在接受含铂化疗和PD-1或PD-L1抑制剂治疗后疾病进展。患者按2:1的比例随机分配至口服adagrasib 600 mg每日两次或静脉注射多西他赛75 mg/m²每3周一次。随机分组按地理区域（亚太地区外 vs. 亚太地区）和既往治疗顺序（序贯 vs. 同步化疗和免疫治疗）进行分层。主要终点是由盲态独立中央审查评估的意向治疗人群的无进展生存期（PFS）。次要终点包括总生存期、客观缓解率和安全性评估。
关键发现
从2021年2月到2023年11月，共有453名患者被随机分配：301名接受adagrasib治疗，152名接受多西他赛治疗。中位随访时间为7.2个月。adagrasib组的中位PFS显著更长，为5.5个月（95% CI 4.5-6.7），而多西他赛组为3.8个月（95% CI 2.7-4.7），风险比为0.58（95% CI 0.45-0.76；p<0.0001）。这代表了疾病进展或死亡风险降低了42%。
3级或以上治疗相关不良事件的发生率在adagrasib组为47%，在多西他赛组为46%，表明两组的耐受性相当。治疗相关死亡较为罕见，adagrasib组有4例（1%），多西他赛组有1例（1%）。adagrasib组常见的毒性反应包括胃肠道事件，而多西他赛组则以血液学毒性为主。
这些结果证实了adagrasib的疗效，并且具有可管理的安全性，显著改善了这一经过多次治疗的患者群体的PFS。
专家评论
KRYSTAL-12试验是一项验证KRASG12C作为晚期NSCLC可操作驱动突变的关键研究。Adagrasib的口服给药和靶向机制代表了传统化疗的范式转变。试验的严格设计，包括分层因素和盲态独立审查，加强了观察到的PFS获益的有效性。
然而，中位随访时间相对较短，不足以评估总生存期，需要持续监测。此外，了解adagrasib的耐药机制并探索联合策略可能进一步提高疗效。相似的毒性谱表明，adagrasib可以无缝纳入临床实践，不会带来新的安全问题。
指南预计会将KRASG12C抑制剂整合为标准治疗，强调分子检测对于个性化治疗计划的重要性。
结论
adagrasib显著改善了KRASG12C突变晚期NSCLC患者的无进展生存期，未发现新的安全性信号。该试验支持adagrasib作为化疗和免疫检查点抑制剂失败后的有价值的治疗选择，满足了这一分子定义的肺癌患者亚群的重要未满足需求。未来的研究应关注长期结果、耐药机制以及靶向治疗的最佳顺序或组合，以最大化患者受益。
参考文献
Barlesi F, Yao W, Duruisseaux M, et al; KRYSTAL-12 Investigators. Adagrasib versus docetaxel in KRASG12C-mutated non-small-cell lung cancer (KRYSTAL-12): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2025 Aug 9;406(10503):615-626. doi: 10.1016/S0140-6736(25)00866-9. PMID: 40783289.
