亮点
- 40 Hz光刺激诱导γ频率同步，与阿尔茨海默病（AD）动物模型中淀粉样蛋白和tau病理减少有关。
- 包括不可见光谱闪烁和声音在内的各种感觉模式能够有效地引发40 Hz神经同步，关于耐受性和可行性的新兴数据正在出现。
- 早期临床试验表明，在轻至中度AD患者中，40 Hz光基神经刺激具有安全性、良好的依从性和潜在的认知益处，并伴有结构脑变化，提示神经退行性变减缓。
- 机制研究表明，微胶质活性、神经炎症和神经网络连接的调节支持进一步的治疗转化试验。
背景
阿尔茨海默病（AD）是一种以认知衰退、β-淀粉样蛋白斑块、神经原纤维tau缠结和神经炎症为特征的进行性神经退行性疾病。传统药物治疗仅提供症状缓解，迫切需要干预措施来改变疾病进程。
γ振荡（~40 Hz）是涉及注意和记忆等认知过程的大脑节律。γ活动失调与AD发病机制有关。最近，通过40 Hz感觉刺激非侵入性地诱导γ振荡已成为一种有前景的策略，通过利用内源性神经可塑性机制来调节AD病理。
关键内容
40 Hz光刺激在AD中的机制基础
实验证据表明，40 Hz感觉刺激在包括海马、杏仁核和岛叶在内的皮层和皮下区域引起γ振荡同步，促进有益的神经免疫相互作用。具体而言，γ同步增强小胶质细胞吞噬活性，导致β-淀粉样蛋白清除和tau病理减少。它还减少神经炎症并保护突触功能，可能减缓神经退行性变。
光波长和刺激模式的比较分析
研究使用了多种形式的光刺激，包括可见闪烁光和不可见光谱闪烁（ISF），以及结合光和声音的刺激。设计为40 Hz的不可见光谱闪烁减少了长时间闪烁暴露引起的不适，提高了参与者的依从性。
40 Hz听觉刺激也进行了探索，显示了AD患者的认知和行为益处，但与视觉刺激相比，患者的耐受性可能有所不同。汇聚证据表明，多模态γ同步（光加声）可能通过刺激更广泛的神经网络来提高疗效。
动物模型的临床前证据
接受每日40 Hz感觉刺激的AD小鼠模型显示出显著减少的淀粉样蛋白和tau负荷、减少的脑萎缩和改善的认知表现。γ同步恢复了中断的神经网络振荡和功能连接，强化了转化开发的合理性。
临床试验和人类研究
三项关键研究说明了当前的临床格局：
1. 一项2023年的随机、安慰剂对照、双盲试点试验评估了40 Hz不可见光谱闪烁（ISF）在轻至中度AD患者（n=11）中的安全性和可行性。报告了高依从性（>86%）和最小的不良事件。虽然6周时的认知改善没有统计学意义，但趋势有利于主动组。值得注意的是，12周后，治疗组的海马体积增加，脑室体积减少，与安慰剂组相比，提示延迟的神经保护效应。
2. 一项2022年的1期和2A期研究对轻度AD痴呆患者使用了为期3个月的每日40 Hz光和声音联合刺激。安全性和依从性极佳。EEG确认了有效的40 Hz同步，包括深部脑结构。治疗患者表现出脑室扩张减少、海马萎缩减弱、默认模式和中间视觉网络功能连接增强以及记忆回忆测试改善，与对照组相比。
3. 一项2016年的探索性试点研究检查了轻度、中度和重度AD患者在多次会话中的40 Hz听觉刺激。主要在轻度和中度患者中观察到由圣路易斯大学精神状态测试测量的显著认知益处。通过DVD进行的视觉刺激无效，强调了特定节奏感觉输入的重要性。
总体而言，这些研究支持40 Hz感觉刺激的安全性和潜在疗效，有新兴证据表明结构脑益处和认知结果改善。
专家评论
机制、临床前和早期临床数据的汇合凸显了40 Hz光刺激在AD中的引人注目的神经调节方法。重要的是，不可见光谱闪烁可能克服感知闪烁带来的依从性障碍，突显了刺激设计的作用。
局限性包括样本量小、试验时间短和初步疗效信号需要在更大规模、更长期的随机对照试验中验证。最佳刺激参数（强度、持续时间和模式组合）仍有待优化。
从机制角度来看，γ同步能够参与神经和免疫通路，提供了一条不同于标准药物治疗的新型疾病修饰途径。默认模式网络的功能连接增强可能与认知保留相关。
临床上，整合40 Hz光刺激可能补充现有疗法，可能延缓早期AD的进展。然而，必须证明其现实世界的有效性、长期安全性和可扩展性。
结论
40 Hz光刺激代表了一种针对阿尔茨海默病神经回路功能障碍和病理标志的创新、非侵入性策略。关于γ同步的机制见解，加上令人鼓舞的临床前和新兴临床数据，激励了更大规模的关键试验。未来的研究应明确最佳刺激参数，探索多模态感觉组合，并澄清患者选择标准，以最大化治疗效果。
参考文献
- Bluhm et al. Safety, Feasibility, and Potential Clinical Efficacy of 40 Hz Invisible Spectral Flicker versus Placebo in Patients with Mild-to-Moderate Alzheimer’s Disease: A Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blinded, Pilot Study. J Alzheimers Dis. 2023;92(2):653-665. doi:10.3233/JAD-221238 . PMID: 36776073 .
- Chan et al. Gamma frequency sensory stimulation in mild probable Alzheimer’s dementia patients: Results of feasibility and pilot studies. PLoS One. 2022 Dec 1;17(12):e0278412. doi:10.1371/journal.pone.0278412 . PMID: 36454969 .
- D’Cunha et al. Short-Term Effects of Rhythmic Sensory Stimulation in Alzheimer’s Disease: An Exploratory Pilot Study. J Alzheimers Dis. 2016 Mar 25;52(2):651-60. doi:10.3233/JAD-160081 . PMID: 27031491 .
