背景
癌症相关静脉血栓栓塞 (VTE)，包括肺栓塞 (PE) 和深静脉血栓形成 (DVT)，是活动性恶性肿瘤患者发病率和死亡率的重要原因。随着癌症发病率的上升和癌症生存率的提高，管理血栓并发症变得越来越重要。虽然抗凝剂仍然是 VTE 治疗的主要手段，但旨在减少 VTE 复发和死亡率的辅助疗法正在积极研究中。阿司匹林因其抗血小板作用而闻名，在癌症亚群中广泛用于初级血栓预防，并在各种研究中显示出抗癌特性。然而，当与抗凝剂联合使用时，阿司匹林在治疗已确诊的癌症相关 VTE 中的有效性和安全性仍不清楚。这项回顾性多中心研究旨在阐明低剂量阿司匹林在这种高风险情况下的辅助治疗作用。
研究设计和方法
该研究涵盖了 2017 年 5 月至 2024 年 5 月期间多个中心的 2358 名活动性癌症和客观确认的急性 VTE 患者。患者分为两组：仅接受常规直接口服抗凝剂 (DOACs) 的患者和接受 DOACs 加每日低剂量阿司匹林 (100 mg) 的患者。关键纳入标准包括年龄 ≥18 岁、组织学确认的活动性癌症、至少在 VTE 诊断后 6 个月内接受标准 DOAC 治疗以及适当的抗癌治疗。排除标准排除了慢性血栓栓塞性疾病或非低剂量阿司匹林/替代抗血小板治疗的患者。
为了减少混杂因素，采用倾向评分匹配（1:2 比例）来平衡人口统计学特征、合并症、癌症类型、VTE 相关危险因素、抗凝方案和出血风险评分。主要终点是在 6 个月内通过影像学检查发现新的或进展性血栓形成的 VTE 复发。次要终点包括 PE 相关死亡率、全因死亡率和根据 ISTH 标准的重大出血。净临床获益 (NCB) 是一个复合终点，包括无 VTE 复发、重大出血和死亡。
主要发现
经过倾向匹配后，分析了 1269 名患者（阿司匹林组 n=423；非阿司匹林组 n=846）。阿司匹林辅助治疗与显著较低的 6 个月 VTE 复发率（3.1% 对 6.5%；HR 0.55；95% CI 0.30–0.99；P=0.011）和降低的 PE 相关死亡率（2.8% 对 5.4%；HR 0.54；95% CI 0.28–0.91；P=0.037）相关。然而，两组之间的全因死亡率没有显著差异（25.5% 对 27.0%；HR 0.98；95% CI 0.78–1.24；P=0.887）。
重要的是，阿司匹林组经历重大出血事件的比例显著更高（12.3% 对 5.4%；HR 2.45；95% CI 1.65–3.64；P<0.001）。因此，两组之间未观察到净临床获益的改善（64.8% 对 65.5%；HR 0.98；95% CI 0.80–1.19；P=0.812）。
专注于 PE 患者的亚组分析未能显示辅助阿司匹林在 VTE 复发或 PE 相关死亡率方面的统计学显著差异，这可能是由于尽管进行了倾向匹配但仍存在残留混杂因素。
专家评论
这项研究是首次大规模观察性分析，探讨阿司匹林在癌症相关 VTE 中超出初级预防的辅助作用。结果显示，阿司匹林与抗凝剂联合使用时，可能通过其抑制血小板的作用增强标准抗凝途径，从而减少 VTE 复发和 PE 相关死亡率。
然而，重大出血的显著增加突显了双联抗血栓治疗对本已易发生出血并发症的癌症队列造成的精细止血平衡改变。总体生存率和净临床获益的缺乏挑战了在没有个体化风险评估的情况下常规采用阿司匹林辅助治疗的做法。
从机制上讲，长期人群研究中报告的阿司匹林的抗癌效应可能不会在本研究中使用的 6 个月窗口期内显现，这解释了全因死亡率方面缺乏影响的原因。此外，阿司匹林组在 VTE 诊断前长期使用阿司匹林的情况较为普遍，这使得将观察到的好处归因于 VTE 诊断后的阿司匹林启动变得复杂。
局限性包括回顾性设计、潜在的残留混杂因素（尤其是心血管和脑血管疾病的患病率），以及缺乏标准化随访协议。DOACs 的高使用率限制了向其他抗凝剂疗法的推广。未来需要进行随机对照试验 (RCT) 来验证这些发现并确定最佳患者选择。
结论
在癌症相关 VTE 患者中，常规抗凝剂联合低剂量阿司匹林治疗与 6 个月内 VTE 复发和 PE 相关死亡率的降低相关，但伴随重大出血风险的显著增加。未观察到全因死亡率或净临床获益的改善。临床医生应仔细个体化使用阿司匹林作为辅助治疗，权衡血栓风险降低与出血风险。需要前瞻性 RCT 来制定明确的临床指南。
参考文献
1. Streif MB, Holmstrom B, Angelini D, 等. 癌症相关静脉血栓栓塞性疾病，版本 2.2021，NCCN 临床实践指南。J Natl Compr Canc Netw. 2021;19(10):1181–1201.
2. Farge D, Frere C, Connors JM, 等. 2022 国际临床实践指南：癌症患者的静脉血栓栓塞治疗和预防，包括 COVID-19 患者。Lancet Oncol. 2022;23(7):e334–e347.
3. Brighton TA, Eikelboom JW, Mann K, 等. 低剂量阿司匹林预防静脉血栓栓塞复发。N Engl J Med. 2012;367(21):1979–1987.
4. Chen WY, Ballman KV, Partridge AH, 等. 阿司匹林与安慰剂作为乳腺癌辅助治疗：Alliance A011502 随机试验。JAMA. 2024;331(20):1714–1721.
5. Konstantinides SV, Meyer G, Becattini C, 等. 2019 ESC 指南：急性肺栓塞的诊断和管理，与欧洲呼吸学会 (ERS) 合作开发。Eur Heart J. 2020;41(4):543–603.
