亮点
- 较高的血清α-亚麻酸 (ALA)，一种植物来源的ω-3脂肪酸，与临床确诊多发性硬化 (CDMS) 和复发风险显著降低相关，持续时间长达起病后11年。
- ALA的保护作用还表现在MS功能复合评分测量的残疾进展较慢，但与认知功能、脑萎缩或病灶活动无明显相关性。
- 其他血清多不饱和脂肪酸 (PUFAs) 与多发性硬化长期结局的相关性不一致或无显著关联，突显了ALA独特的潜在生物学作用。
- BENEFIT试验提供了方法学上稳健的前瞻性证据，使用气相色谱法进行脂肪酸分析和多元回归分析，在一个大型、特征明确的多发性硬化队列中进行研究。
背景
多发性硬化 (MS) 是一种慢性免疫介导的中枢神经系统脱髓鞘疾病，其特征是间歇性炎症和进行性神经退行性变导致残疾。尽管在疾病修饰治疗方面取得了进展，但能够预测长期疾病活动性和进展的预后生物标志物仍然有限。鉴于多不饱和脂肪酸 (PUFAs) 的免疫调节和神经保护特性，饮食因素引起了人们的兴趣。α-亚麻酸 (ALA) 是一种植物来源的ω-3 PUFAs，存在于亚麻籽、核桃和绿叶蔬菜中，被认为具有神经免疫益处。
先前的流行病学数据表明，较高的膳食ALA摄入量可能降低多发性硬化的风险和复发活动。然而，直到最近的BENEFIT试验分析，缺乏纵向临床证据直接测量循环血清ALA水平并将其与多发性硬化结局联系起来，尤其是在长时间随访期间。
主要内容
研究设计和方法
BENEFIT (Betaferon/Betaseron用于新出现的多发性硬化初始治疗) 试验是一项前瞻性、纵向临床研究，招募了468名疑似多发性硬化的初次脱髓鞘事件患者。血样采集始于随机分组时，随后随访5至11年。脂肪酸谱通过气相色谱法测定——这是一种金标准分析技术。
主要结局包括临床确诊多发性硬化 (CDMS) 诊断时间、复发率、残疾进展（通过MS功能复合评分和扩展残疾状态量表 [EDSS] 测量）以及放射学指标如活动性病灶和脑体积变化。统计分析采用Cox比例风险模型评估疾病转化，负二项回归模型评估复发次数，线性回归模型评估残疾指标，并调整相关混杂因素。
血清ALA与MS活动性的发现
较高的基线血清ALA水平与CDMS转化的风险显著降低强相关，当比较最高和最低ALA四分位数时，多变量校正后的风险比 (HRs) 在5年和11年时间点约为0.60。这代表了40%的风险降低。关于复发发生率也有类似的保护关联，调整后的风险比 (RRs) 也接近0.60-0.65。
相比之下，35种其他测量的血清脂肪酸中，没有一种显示出与CDMS转化风险的一致显著关联。三种脂肪酸在5年时与复发率有一定关系，但在11年时未见此关系，强调了ALA的特异性和持续性关系。
残疾进展和功能结局
较高的ALA预测MS功能复合评分在5年内下降较慢，表明残疾进展减少。虽然11年的数据显示这一趋势仍在继续，但统计显著性未保持，可能是由于样本量减少或竞争因素的影响。
有趣的是，基线ALA与认知功能的变化无关，通过神经心理测试测量，也与MRI指标如新活动性病灶形成或脑萎缩率无关，这表明ALA的作用可能主要调节早期炎症过程，而不是神经退行性变或认知领域。
与其他PUFAs的比较
该研究的全面脂肪酸谱分析发现，其他ω-3和ω-6脂肪酸如二十碳五烯酸 (EPA)、二十二碳六烯酸 (DHA) 和花生四烯酸的结果为阴性或不一致。这突显了ALA的独特生物学或代谢作用，可能与其前体地位或独特的抗炎途径有关。
专家评论
BENEFIT研究通过将客观测量的血清脂肪酸生物标志物与严格特征队列的多发性硬化长期临床结局联系起来，代表了一个重要的进展。ALA的稳健保护关联支持了早期的流行病学发现，并通过将其与其他PUFAs区分开来进一步完善理解。
从机制上看，ALA可能通过影响T细胞激活、细胞因子产生或膜脂组成来发挥免疫调节作用，促进中枢神经系统的抗炎环境。或者，ALA可能被代谢成下游的生物活性脂质介质，有助于神经保护。
然而，与MRI病灶活动或脑萎缩无相关性表明，ALA可能影响外周免疫机制或早期病灶形成，而不是已建立的神经退行性变。对认知衰退无影响需要进一步研究，可能需要纳入更大的队列和更敏感的认知测量。
局限性包括饮食、生活方式或影响脂肪酸代谢的遗传因素的潜在残余混杂。虽然血清水平是客观的，但单次时间点测量可能无法完全捕捉疾病过程中PUFA的动态状态。
这些发现还提出了有趣的临床转化问题，即在早期多发性硬化管理中，ALA补充或饮食调整作为低风险辅助手段的效用。评估ALA摄入或补充对临床和放射学结局影响的随机对照试验可以阐明因果关系和治疗潜力。
结论
这项全面的前瞻性研究坚定地确立了较高的血清α-亚麻酸水平作为多发性硬化活动和复发风险降低的预测因子，超过十年的随访。数据支持进一步的机制研究和临床试验，探讨ALA的神经免疫益处及其在多发性硬化患者的个性化饮食建议中的应用。
虽然其他血清脂肪酸未显示一致的保护关联，但ALA的独特谱型突显了PUFAs在免疫介导的神经炎症性疾病中的复杂作用。
参考文献
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