研究背景与疾病负担
晚期糖基化终产物 (AGEs) 是蛋白质或脂质在暴露于糖类和氧化应激后非酶促糖化和氧化的产物。这种化学修饰在高血糖条件下和衰老过程中显著增加，这些过程在老年人群中很常见。AGEs，尤其是 Nε-羧甲基赖氨酸 (CML)，在心脏和血管等组织中积累，并导致结构和功能完整性的改变。这些变化可能促进心血管疾病的病理发生，如心力衰竭 (HF) 和房颤 (AF)，这些疾病对老年人群造成巨大的发病率和死亡率负担。尽管已建立机制联系，但关于循环 AGEs 与老年人群中 HF 或 AF 发生风险的前瞻性流行病学数据仍缺乏，这是心血管老年医学和预防心脏病学中的一个关键知识空白。
研究设计
心血管健康研究 (CHS) 是一项前瞻性、基于人群的队列研究，旨在调查社区居住老年人群中心血管疾病和中风的风险因素。本分析纳入了 2685 名参与者，平均年龄 77±5 岁，女性占 63%，糖尿病患者占 17%。通过免疫测定法量化血清 Nε-羧甲基赖氨酸 (CML) 水平，这是一种在组织蛋白中形成的 AGE 主要形式。参与者被随访中位 9 年，以观察新发心力衰竭和房颤事件的发生。二次分析评估了新发 HF 亚型（例如，射血分数保留 vs 射血分数降低）以及与基线超声心动图心脏力学的关系。进行了广泛的调整，以考虑混杂因素和潜在中介因素，包括肾功能标志物（估计的肾小球滤过率和尿白蛋白-肌酐比值）、时间更新的心肌梗死事件和利钠肽水平。
主要发现
在随访期间，观察到 832 例新发 HF 和 1016 例新发 AF 事件。在多变量调整人口统计学和临床混杂因素后，血清 CML 每增加一个标准差，新发 HF 的风险显著增加（风险比 [HR] 1.10，95% 置信区间 [CI] 1.02–1.17），AF 的风险也显著增加（HR 1.09，95% CI 1.02–1.16）。然而，在进一步调整肾功能参数（即估计的肾小球滤过率和尿白蛋白-肌酐比值）后，AF 的关联变得不显著，这表明肾功能受损可能介导这一关系。同样，在将时间更新的心肌梗死事件作为协变量纳入后，CML-HF 的关联减弱并失去统计学意义，这表明缺血性心脏病的中介因素是 CML 升高背景下 HF 风险的重要贡献者。
此外，当分析调整利钠肽（指示心脏压力和心力衰竭风险的生物标志物）或排除基线利钠肽水平升高的参与者时，CML 与 HF 和 AF 的关联均消失。这些发现表明，先进的心脏重塑或亚临床心脏功能障碍可能位于 AGEs 与明显 HF/AF 之间的因果途径上。
二次分析探讨了 HF 亚型——无论是射血分数保留的心力衰竭 (HFpEF) 还是射血分数降低的心力衰竭 (HFrEF)——以及关键的超声心动图心脏力学参数，结果显示与血清 CML 水平没有统计学上的独立关联。这表明观察到的血清 CML 效应可能不会直接转化为特定的 HF 表型或可测量的基线心脏机械功能障碍，而是可能反映更广泛的系统性病理过程。
专家评论
这项前瞻性研究提供了关键的流行病学证据，表明血清 CML——一种可测量的循环晚期糖基化终产物——与老年人群中新发心力衰竭和房颤的发病率增加有关。研究结果与体外和动物模型数据一致，后者提示 AGE 介导的交联和炎症在心血管组织重塑中的作用。值得注意的是，在调整心肌梗死和肾功能标志物后，风险的减弱表明 AGE 积累、缺血性损伤和肾功能受损之间存在复杂的相互作用，共同促进心脏发病率。
这些观察结果提出了一个可能性，即针对 AGE 积累或其下游信号通路的治疗策略——如 AGE 交联断裂剂、AGE 受体 (RAGE) 拮抗剂或抗氧化疗法——可能有助于预防 HF 和 AF，尤其是在易感的老年群体中。然而，由于研究的观察性质，无法确定因果关系。此外，与心脏力学无关的发现表明，循环 CML 可能更多地作为系统性风险的生物标志物，而不是特定心肌功能障碍的直接介质。
还必须认识到，研究人群主要由没有明显基线心脏功能障碍的老年人组成，这些结果是否适用于年轻人群或已有心血管疾病的人群需要进一步研究。未来的研究还应阐明肾脏功能如何介导 AGE 相关的心脏风险。
结论
总之，血清 Nε-羧甲基赖氨酸，一种主要的循环晚期糖基化终产物，与老年人群中新发心力衰竭和房颤的风险独立相关。这种关系部分通过心肌梗死和肾功能改变介导，并可能受到潜在的亚临床心脏压力的影响。这些发现强调了 AGEs 作为生物标志物和治疗靶点的潜在临床价值，以减少老年人群中 HF 和 AF 的发病率。继续研究 AGE 相关的心血管病理生物学和 AGE 调节疗法的干预研究，对于改善老年心脏病学患者的预防和管理策略至关重要。
参考文献
1. Bene-Alhasan Y, Bartz TM, Djoussé L, et al. Advanced Glycation End-Product Carboxymethyl-Lysine and Incident Heart Failure and Atrial Fibrillation in Older Adults. J Am Heart Assoc. 2025 Sep 5:e040640. doi:10.1161/JAHA.124.040640. Epub ahead of print. PMID: 40913281.
2. Semba RD, Ferrucci L, Sun K, et al. Advanced glycation end products and their circulating receptors predict cardiovascular disease mortality in older community-dwelling women. Aging Clin Exp Res. 2009;21(5-6):182-190.
3. Vlassara H, Palace MR. Diabetes and advanced glycation endproducts. J Intern Med. 2002;251(2):87-101.
4. Ramasamy R, Vannucci SJ, Yan SS, et al. Advanced glycation end products and RAGE: a common thread in aging, diabetes, neurodegeneration, and inflammation. Glycobiology. 2005 Jul;15(7):16R-28R.
5. Chrysohoou C, Tousoulis D, Antoniades C, et al. Oxidative stress and endothelial dysfunction in heart failure. Heart Fail Rev. 2009 Jan;14(1):83-91.
