亮点
- 罗替戈汀是一种多巴胺能激动剂，在一项大规模2期随机对照试验中评估了其对行为变异型额颞叶痴呆（bvFTD）的效果。
- 与安慰剂相比，使用额叶评估量表（FAB）测量的前额叶认知功能在24周后未观察到显著改善。
- 安全性良好，治疗组轻度不良事件的发生率高于安慰剂组。
- 这些发现质疑了多巴胺能激动剂疗法在bvFTD中的可行性，并为未来的临床试验设计提供了信息。
背景
额颞叶痴呆（FTD）是一组异质性的神经退行性疾病，主要特征是进行性前额叶和颞叶萎缩。行为变异型（bvFTD）以人格改变、执行功能障碍和行为紊乱为主要表现。目前，尚无专门针对FTD的药物治疗方法，存在未满足的医疗需求。实验和临床数据表明，多巴胺能神经传递缺陷可能参与了bvFTD的病理生理过程，使多巴胺受体激动剂如罗替戈汀成为潜在的治疗候选药物。罗替戈汀通过透皮贴剂系统给药，提供持续的多巴胺能刺激，并在帕金森病中具有既定的安全记录。本研究探讨了罗替戈汀对bvFTD患者前额叶认知功能和行为症状的临床影响。
关键内容
研究设计和患者群体
从2021年6月至2023年4月，意大利多个中心开展了一项2a期、双盲、安慰剂对照试验。75名可能患有bvFTD的患者被随机分为三组（1:1:1）：罗替戈汀4 mg/24小时、罗替戈汀6 mg/24小时或安慰剂，均通过透皮贴剂给药，持续24周。随机化采用双盲协变量适应方案，主要疗效分析在意向治疗人群中进行。
结局指标
主要终点是从基线到24周的额叶评估量表（FAB）变化，这是一个经过验证的执行功能测量工具，对前额叶退化敏感。次要终点包括对整体认知、功能下降和行为症状的评估。
发现
在128名筛选参与者中，75名被纳入研究，平均年龄为66.5岁，女性占41%。完成率为92%。主要结果表明，与安慰剂相比，罗替戈汀对FAB评分没有统计学上的显著益处。具体而言，24周时估计的平均变化为：罗替戈汀4 mg组0.18（95% CI -0.79至1.15），罗替戈汀6 mg组0.89（95% CI -0.09至1.88），安慰剂组1.08（95% CI 0.19至1.98）。将罗替戈汀剂量与安慰剂进行比较的结果不显著（p=0.18和0.77）。同样，次要结果也未显示治疗优势。
不良事件通常较轻，罗替戈汀组（4 mg：16%；6 mg：12%）报告的频率高于安慰剂组（4%）。未出现严重的安全性问题。
结合现有证据
此前关于多巴胺能疗法在bvFTD中的研究有限，且规模较小，结论不明确。本试验是迄今为止规模最大的之一，强化了在异质性神经退行性疾病中调节多巴胺能传递的复杂性。可能的解释包括FTD中除多巴胺外的多方面神经递质缺陷、不同的多巴胺能受体亚型参与或治疗暴露时间不足。
专家评论
本试验对罗替戈汀在bvFTD中的效果进行了严格的、有足够样本量的评估，但未能证明临床有效性。阴性结果强调了需要重新思考多巴胺能策略或识别更好的生物标志物以进行患者分层和目标参与。试验的方法学优势包括集中随机化、双盲和高保留率。然而，bvFTD的病理生理和临床表现的异质性限制了单一多巴胺激动剂产生广泛益处的可能性。
生物学上，FTD中发现的多巴胺能缺陷可能是继发性神经退行变性或代偿性变化，而非主要治疗靶点。此外，对多巴胺能药物有反应的运动症状在bvFTD中较为罕见，这可能是功能性改善缺乏的原因。未来的研究可能会探索影响其他神经化学系统的组合或多靶点方法，如血清素能或谷氨酸能途径。
当前的临床指南不推荐多巴胺能激动剂用于bvFTD，这与这些发现一致。本研究重要地提供了一个基准数据集，用于设计未来使用新型药物的试验，并说明了将帕金森病的疗法重新用于FTD的挑战。
结论
通过透皮贴剂给药24周，罗替戈汀4 mg和6 mg剂量未能在行为变异型额颞叶痴呆患者中带来有意义的前额叶认知功能或行为改善。治疗安全且耐受性良好，但未显示出优于安慰剂的有效性优势。这些结果表明，尽管多巴胺能损伤存在于bvFTD中，但用罗替戈汀靶向治疗并未转化为临床获益。未来的研究必须专注于阐明潜在机制并识别新的治疗靶点，以解决FTD中的未满足医疗需求。
参考文献
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