亮点
- 在日本患有转移性或复发性胰腺癌的患者中，白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨的中位总生存期（OS）优于mFOLFIRINOX和S-IROX。
- 三种方案之间的无进展生存期（PFS）没有显著差异。
- mFOLFIRINOX和S-IROX与较高的胃肠道毒性相关，而白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨主要引起中性粒细胞减少症。
- GENERATE (JCOG1611) 试验确立了白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨作为该人群首选的一线标准治疗。
临床背景和疾病负担
胰腺癌仍然是全球最致命的恶性肿瘤之一，超过80%的患者在诊断时已处于不可切除或转移阶段。这些患者的五年总生存率低于10%，这既反映了疾病的侵袭性生物学特性，也反映了治疗进展有限。系统化疗仍然是治疗的基石，因为免疫疗法和分子靶向药物在未选择的人群中尚未提供显著益处。两种方案——改良FOLFIRINOX (mFOLFIRINOX) 和白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨被广泛推荐作为一线治疗，但由于缺乏直接比较数据，最佳选择和患者选择标准仍存在争议。
研究方法
发表在《临床肿瘤学杂志》上的GENERATE (JCOG1611) 试验是一项多中心、随机、开放标签的II/III期研究，共涉及45个日本中心。该研究旨在比较三种一线化疗方案的疗效和安全性：
- mFOLFIRINOX（第1天给予奥沙利铂85mg/m²、伊立替康150mg/m²、亚叶酸钙200mg/m²，5-氟尿嘧啶2400mg/m²持续输注46小时，每两周一次）
- S-IROX（第1天给予奥沙利铂85mg/m²和伊立替康150mg/m²，加上第1-7天口服S-1 80mg/m²/天，每两周一次）
- 白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨（第1、8、15天给予白蛋白结合型紫杉醇125mg/m²和吉西他滨1000mg/m²，每四周一个周期）
符合条件的患者年龄为20-75岁，ECOG体能状态评分为0-1，并且经组织学确诊为转移性或复发性胰腺癌。随机化（1:1:1）确保基线特征平衡。每6周使用增强CT或MRI进行肿瘤评估，直至疾病进展或死亡。III期的主要终点是总生存期（OS），次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、不良事件和相对剂量强度。计划的中期分析在达到目标样本量的50%时进行，停止规则为无效（HR>1.0）或压倒性疗效。
关键发现
从2019年4月到2023年3月，共有527名患者入组；其中426名患者纳入计划的中期分析。各组基线特征匹配良好（中位年龄65-67岁；约67%的ECOG评分为0）。
在中期分析中，中位OS为：
- 白蛋白结合型紫杉醇 + 吉西他滨：17.1个月
- mFOLFIRINOX：14.0个月（HR=1.31，95% CI 0.97–1.77）
- S-IROX：13.6个月（HR=1.35，95% CI 1.00–1.82）
mFOLFIRINOX和S-IROX未能证明优于白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨，最终显示获益的概率小于1%。因此，试验因无效而提前终止。
在意向治疗（ITT）人群中，中位随访时间为10.1个月时更新的OS数据一致：
- 白蛋白结合型紫杉醇 + 吉西他滨：17.0个月
- mFOLFIRINOX：14.0个月（HR=1.29，95% CI 0.98–1.70）
- S-IROX：13.6个月（HR=1.29，95% CI 0.98–1.70）
PFS在所有组中相似：
- 白蛋白结合型紫杉醇 + 吉西他滨：6.7个月
- mFOLFIRINOX：5.8个月（HR=1.15，95% CI 0.91–1.45）
- S-IROX：6.7个月（HR=1.07，95% CI 0.84–1.35）
就毒性而言，白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨最常见的3-4级中性粒细胞减少症（60.3%），而厌食和腹泻在mFOLFIRINOX和S-IROX中发生更频繁。治疗相关死亡率低且相当（mFOLFIRINOX和S-IROX均为0.2%）。
| 方案 | 中位OS（月） | 中位PFS（月） | 常见3-4级AEs |
|---|---|---|---|
| 白蛋白结合型紫杉醇 + 吉西他滨 | 17.0 | 6.7 | 中性粒细胞减少症 (60.3%) |
| mFOLFIRINOX | 14.0 | 5.8 | 厌食，腹泻 |
| S-IROX | 13.6 | 6.7 | 厌食，腹泻 |
机制见解和生物学合理性
白蛋白结合型紫杉醇是一种紫杉醇的纳米颗粒白蛋白结合制剂，可能通过增强药物递送到富含肿瘤间质的胰腺癌并耗竭肿瘤相关成纤维细胞来促进吉西他滨的吸收。这种组合展示了互补的细胞毒性谱和可控的安全性，这可能是其在该人群中表现优异的原因。
专家评论
尽管先前的西方研究表明FOLFIRINOX和白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨均被确立为标准治疗，但GENERATE试验是首次在大型亚洲队列中直接比较这两种方案的研究。数据显示，白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨对日本患者更易耐受且更有效，这与东亚地区的实际临床实践趋势一致。目前的NCCN指南支持这两种方案，但这些结果可能会影响未来的指南更新和临床决策，特别是对于具有类似遗传、饮食和毒性特征的人群。
争议和局限性
开放标签设计和专注于日本患者的区域重点可能限制了其在其他种族或医疗保健系统中的推广。此外，试验的早期终止虽然在方法上是合理的，但排除了长期随访数据，可能限制了对罕见不良事件或晚期效应的了解。尚不清楚这些结果是否完全适用于西方人群或体能状态较差的患者。
结论
GENERATE (JCOG1611) 研究提供了强有力的证据，表明白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨是日本患者转移性或复发性胰腺癌的优越一线化疗方案，不仅总生存期更长，而且毒性谱更佳。尽管无进展生存期在各方案之间相似，但更好的耐受性和生存优势使白蛋白结合型紫杉醇联合吉西他滨成为这一人群的新参考标准。未来的研究应重点关注整合生物标志物驱动策略和超越化疗的新疗法。
