研究背景与疾病负担
冠状动脉疾病（CAD）仍然是全球致病率和死亡率的主要原因之一，突显了有效二级预防策略的关键需求。阿司匹林长期以来一直被认为是通过抑制血小板聚集来减少复发性心血管事件的基石。临床指南广泛推荐阿司匹林单药治疗以预防已确诊CAD患者的二级心血管事件。然而，这些推荐主要基于较早的试验，这些试验的随访时间有限、样本量较小，并且没有与新的抗血小板药物进行长期头对头比较。
近年来，P2Y12受体抑制剂如氯吡格雷的引入，因其通过不同的机制发挥抗血栓作用，促使重新评估这些药物的相对疗效和安全性。这一点尤为重要，因为这可能在不同患者群体中带来更好的结局和个体化治疗方案，包括那些影响药物代谢的基因多态性患者。
研究设计
Valgimigli等在《柳叶刀》上发表的最新荟萃分析代表了迄今为止最全面的比较氯吡格雷与阿司匹林在CAD二级预防中的评估。研究人员系统地检索并综合了七项随机临床试验（ASCET、CADET、CAPRIE、HOST-EXAM、STOPDAPT-2、STOPDAPT-3和SMART-CHOICE-3）的数据，共纳入28,982名患者。其中，14,507名患者接受氯吡格雷治疗，14,475名患者接受阿司匹林治疗。纳入的研究涉及异质性的CAD人群，许多患者接受了经皮冠状动脉介入治疗（PCI）或出现急性冠状动脉综合征，大多数患者在基线时已停用或未接受双联抗血小板治疗。
主要疗效终点是主要心血管和脑血管不良事件（MACCE）的发生，包括心血管死亡、心肌梗死或卒中的复合终点。主要安全性终点是主要出血事件，主要定义为BARC 3型或5型出血事件。试验的中位随访时间为2.3年，最长随访时间延长至5.5年。
关键发现
荟萃分析表明，氯吡格雷在预防MACCE方面优于阿司匹林。具体而言，氯吡格雷组的MACCE发生率为每100患者年2.61例，而阿司匹林组为每100患者年2.99例，危险比为0.86（95% CI，表示相对风险降低14%）。重要的是，这一益处在最长5.5年的随访期间仍然保持。
关于安全性，两组之间的主要出血事件发生率没有显著差异，表明氯吡格雷增强的疗效并未增加出血风险。此外，氯吡格雷导致净不良心血管和脑血管事件（NACE）的相对风险降低11%，涵盖缺血性和出血性结果（风险比0.89）。
亚组分析丰富了这些发现，揭示了即使携带CYP2C19功能丧失多态性的患者——已知会影响氯吡格雷代谢——在二级预防方面也优于阿司匹林。这尤其具有信息价值，因为大约三分之二的参与者是东亚人，这个群体中存在较高的此类遗传变异。
值得注意的是，纳入了如STOPDAPT-3和SMART-CHOICE-3这样的头对头临床试验，提供了有力的当代证据，挑战了以阿司匹林为中心的主导范式。
机制见解
阿司匹林抑制环氧化酶-1（COX-1），减少血栓素A2的合成，从而减少血小板聚集。相比之下，氯吡格雷选择性且不可逆地阻断血小板表面的P2Y12受体，防止二磷酸腺苷（ADP）介导的血小板激活和聚集。这些不同的但互补的途径解释了在高风险亚组中使用双联抗血小板治疗（DAPT）的合理性。
鉴于这种机制上的区别，氯吡格雷单药治疗可能提供更有效的血小板激活抑制，与CAD相关的血栓事件相关，从而在不增加出血的情况下减少了MACCE。
专家评论
这项里程碑式的荟萃分析代表了CAD二级预防的范式转变。尽管阿司匹林一直是主要药物，但现在广泛的严格数据支持氯吡格雷作为首选单药治疗，特别是在超过传统2-4年研究的长期管理中。广泛的纳入标准和多样化的患者群体增强了这些发现在全球范围内的适用性。
临床医生应因氯吡格雷维持的安全性而感到放心，同时其疗效更优。这些发现还促使重新考虑临床指南，可能倡导在大多数患者中长期使用氯吡格雷代替阿司匹林进行二级预防。
局限性包括试验和人群固有的异质性。虽然解决了遗传方面的问题，但仍需要进一步的个性化医疗方法。未来的研究应探索与更新的P2Y12抑制剂的直接比较，并评估在不同医疗保健环境中的成本效益。
结论
总之，这项全面的个体患者数据荟萃分析明确地表明，在长达5.5年的长期随访中，氯吡格雷在减少CAD患者的二级心血管事件方面优于阿司匹林，且不会增加出血风险。这些发现支持临床实践中转向青睐氯吡格雷单药治疗用于CAD二级预防。临床医生和指南委员会应整合这些强有力的证据，以优化不同人群（包括影响药物代谢的基因变异者）的心血管风险管理。
参考文献
[1] Valgimigli, M., Choi, K. H., Giacoppo, D., et al. (2025). 氯吡格雷与阿司匹林在冠状动脉疾病二级预防中的对比：系统综述和个体患者数据荟萃分析。《柳叶刀》。在线提前出版。https://doi.org/10.1016/S0140-6736(25)01562-4
