亮点
这项非随机多中心2期试验表明，纳武利尤单抗（抗PD-1）和伊匹木单抗（抗CTLA-4）的联合治疗在晚期妇科透明细胞癌（CCC）中产生了高客观缓解率（54%）和持久反应。值得注意的是，6个月无进展生存率为58%，中位总生存期尚未达到，尽管35%的患者经历了3-4级免疫相关不良事件。这些发现表明了显著的临床获益，并值得进一步研究这种免疫疗法方案在这一未充分服务的患者群体中的应用。
研究背景与疾病负担
妇科透明细胞癌，包括透明细胞卵巢癌（CCOC）和透明细胞子宫内膜癌（CCEC），是一种侵袭性恶性肿瘤，其特点是对标准化疗的耐药性和高死亡率，尤其是当发生转移时。这些恶性肿瘤虽然占妇科癌症病例的一小部分，但由于其化疗抵抗性质和早期扩散倾向，导致临床结局不佳。尽管癌症治疗取得了进展，但针对晚期妇科CCC的有效全身治疗仍然有限，构成了迫切的未满足医疗需求。针对PD-1和CTLA-4通路的免疫检查点抑制剂已经改变了多种恶性肿瘤的治疗。然而，关于它们在妇科CCC中的疗效数据很少。因此，在这个亚组中评估联合检查点阻断提供了新的治疗希望。
研究设计
MoST-CIRCUIT临床试验是一项前瞻性、多中心、单臂2期研究，评估联合抗PD-1和抗CTLA-4免疫疗法在晚期罕见癌症患者中的疗效，包括妇科CCC。从2021年8月到2024年2月，澳大利亚和新西兰17个站点共招募了28名晚期CCOC（24名患者）或CCEC（4名患者）患者，这些患者接受过不超过一次的系统治疗。干预措施包括静脉注射纳武利尤单抗3 mg/kg联合伊匹木单抗1 mg/kg，每3周一次，共4次剂量，随后维持纳武利尤单抗480 mg，每4周一次，持续至96周或直至疾病进展或不可接受的毒性。主要终点是客观缓解率（ORR）和6个月无进展生存率（PFS），均根据RECIST 1.1标准评估。次要终点包括中位总生存期（OS）、PFS持续时间和安全性/耐受性概况。
关键发现
在28名接受治疗的患者中（中位年龄55岁，范围34-77岁），68%的患者曾接受过系统治疗。总体ORR为54%（95%置信区间[CI]，35%-71%），其中3名患者（12%）达到完全缓解，12名患者（42%）达到部分缓解。按癌症亚型分层，CCOC的ORR为55%（95% CI，35%-73%），CCEC的ORR为50%（95% CI，9%-91%）。重要的是，截至数据分析截止日期，中位反应持续时间尚未达到，所有反应仍在持续，表明持久的抗肿瘤活性。6个月PFS率为58%（95% CI，39%-74%），中位OS尚未达到。这些结果与历史数据显示的化疗在该人群中的有限疗效相比更为有利。
关于安全性，9名患者（35%）经历了3或4级免疫相关不良事件（irAEs），这与双检查点抑制已知的毒性特征一致。一例治疗相关死亡是由于5级心肌炎——这是一种不常见但严重的irAE。其他毒性可以通过既定的免疫抑制方案管理。鉴于缺乏替代的有效选择，风险收益比仍然是有利的。
专家评论
MoST-CIRCUIT研究的结果标志着一个重大进展，通过展示联合纳武利尤单抗和伊匹木单抗在罕见且化疗抵抗的妇科癌症亚组中的令人鼓舞的临床活性。高ORR和持久反应突显了双重免疫检查点阻断克服透明细胞组织学固有的免疫逃逸机制的潜力。这与越来越多的证据支持免疫疗法在传统免疫原性肿瘤之外的作用相一致。
然而，解释时应考虑单臂、非随机研究设计和有限的样本量，特别是对于子宫内膜透明细胞癌，这限制了确定性的疗效结论和普遍性。未来需要进行随机对照试验来比较这种方案与标准疗法，并识别预测生物标志物以优化患者选择。此外，探讨肿瘤微环境和免疫浸润特征的机制研究可以阐明反应决定因素和耐药途径。
临床医生还应注意免疫相关毒性，特别是心肌炎，尽管罕见，但可能是致命的。早期检测和及时管理协议对于优化结果至关重要。
结论
纳武利尤单抗和伊匹木单抗的联合治疗在晚期妇科透明细胞癌中表现出有前景的治疗策略，客观缓解率超过50%，且在先前选择有限的患者群体中具有持久反应。尽管存在明显的免疫相关毒性，但该治疗提供了有意义的临床获益，强调了在更大规模、对照试验中进一步研究以确认疗效和安全性的必要性。解决这一未满足的需求可能会显著改善这些侵袭性恶性肿瘤患者的预后和生活质量。
参考文献
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