研究背景与疾病负担
肥胖仍然是一个主要的全球健康挑战，导致心血管疾病、2型糖尿病（T2DM）和生活质量下降的风险增加。尽管在行为和药物干预方面取得了进展，但有效的长期肥胖管理仍然是临床未满足的需求。现有疗法通常需要频繁给药，并且显示出适度的减重效果或有限的不良反应。Maridebart Cafraglutide代表了一种创新的治疗模式，结合了胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA）和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体拮抗剂（GIP RA），设计为每月一次的长效肽-抗体偶联物。这种双重肠促胰素受体靶向可能利用影响食欲调节、胰岛素分泌和能量代谢的协同机制，与当前的单药治疗相比，可能产生更优越的减重和代谢益处。
研究设计
本研究是一项2期、双盲、随机、安慰剂对照、剂量范围试验，旨在评估Maridebart Cafraglutide在52周内的安全性、耐受性和有效性。共招募了592名参与者，分为两个主要队列：肥胖队列（n=465）和伴有2型糖尿病的肥胖队列（n=127）。
肥胖队列的参与者平均BMI为37.9，平均年龄为47.9岁，被随机分配到七个Maridebart Cafraglutide治疗组或安慰剂组，给药频率、剂量水平（140、280、420 mg）和剂量递增方案各不相同。肥胖-糖尿病队列的平均年龄为55.1岁，平均BMI为36.5，按1:1:1:1的比例随机分配到三种剂量（140、280、420 mg）的Maridebart Cafraglutide或安慰剂组，每4周给药一次，无剂量递增。
主要疗效终点是从基线到52周的体重百分比变化，通过治疗政策估计量进行评估，遵循意向治疗框架。糖尿病队列的次要终点包括糖化血红蛋白（HbA1c）的变化。安全性评估包括不良事件记录，特别关注胃肠道耐受性。
关键发现
与安慰剂相比，Maridebart Cafraglutide在所有给药方案中均诱导了显著的体重减轻。在肥胖队列中，体重减轻范围从-12.3%到-16.2%，显著超过安慰剂组的-2.5%（95%置信区间[CI] -4.2至-0.7%）。最高剂量方案（每4周420 mg，有剂量递增）与最大平均体重减轻相关，一年后体重减少超过16%，这是一个临床上有意义的幅度，很少通过当前的肥胖药物治疗实现。
在肥胖-糖尿病队列中，Maridebart Cafraglutide表现出-8.4%到-12.3%的体重减轻，而安慰剂组为-1.7%，同时HbA1c显著改善，范围从-1.2到-1.6个百分点，而安慰剂组几乎没有变化。这些发现表明，Maridebart Cafraglutide对T2DM患者的体重和血糖控制具有强大的双重代谢益处。
安全性特征与已知的GLP-1 RA类效应一致。恶心、腹泻和呕吐等胃肠道不良事件经常发生，但通常是短暂的，在使用剂量递增和较低初始剂量的方案中不那么明显。没有报告意外的安全信号或严重的治疗相关不良事件，强调了一次每月给药的良好耐受性。
专家评论
MariTide 2期试验提供了令人信服的证据，即整合GLP-1受体激动剂和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体拮抗剂可以显著增强减重和血糖控制，与历史数据中的单药治疗相比。16%的平均体重减轻幅度值得注意，接近或超过了某些患者通过减肥手术看到的效果，尽管是通过药物治疗。
临床专家认为，Maridebart Cafraglutide的每月一次给药增强了患者依从性的潜力，解决了每日或每周注射疗法的主要障碍。然而，需要与其他批准的GLP-1 RA如司美格鲁肽或双重激动剂如替西帕肽进行头对头比较试验，以评估其有效性和安全性。
尽管研究结果积极，但研究人群主要由中年成人组成，合并症相对可控；将结果外推到老年、多重合并症人群或病情更严重的糖尿病患者时需要谨慎。在广泛临床应用之前，长期安全性和心血管结局数据仍然至关重要。
结论
每月一次的Maridebart Cafraglutide代表了一种有前景的新肥胖管理药物疗法，无论是否患有2型糖尿病，均能显著并持续减轻体重。糖尿病患者HbA1c的额外降低进一步突显了其潜在的双重效用。良好的胃肠道耐受性和方便的给药方案有利于患者依从性。在确认性3期试验和长期安全数据的支持下，Maridebart Cafraglutide可以显著增强针对肥胖的治疗武器库，解决高风险人群中的重要临床需求。
参考文献
1. Jastreboff AM, Ryan DH, Bays HE, Ebeling PR, Mackowski MG, Philipose N, Ross L, Liu Y, Burns CE, Abbasi SA, Pannacciulli N; MariTide Phase 2 Obesity Trial Investigators. Once-Monthly Maridebart Cafraglutide for the Treatment of Obesity – A Phase 2 Trial. N Engl J Med. 2025 Sep 4;393(9):843-857. doi: 10.1056/NEJMoa2504214 IF: 78.5 Q1 . Epub 2025 Jun 23. PMID: 40549887 IF: 78.5 Q1 .2. Wilding JPH, Batterham RL, Calanna S, et al. Once-Weekly Semaglutide in Adults with Overweight or Obesity. N Engl J Med. 2021;384(11):989-1002.3. Frias JP, Davies MJ, Rosenstock J, et al. Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2021;385(6):503-515.
