研究背景和疾病负担
周围微血管功能障碍是心力衰竭的关键病理生理特征，包括射血分数降低的心力衰竭 (HFrEF) 和射血分数保留的心力衰竭 (HFpEF)。这些功能障碍显著影响了这些人群的运动耐受性和症状负担。一氧化氮 (NO) 信号传导受损，部分原因是四氢生物蝶呤 (BH4) 缺乏和氧化应激升高，导致血管内皮功能受损。BH4 是内皮一氧化氮合酶 (eNOS) 的关键辅因子，有助于产生对微血管扩张和灌注至关重要的 NO。同时，氧化应激促进 BH4 耗竭和 eNOS 解耦，加剧内皮功能障碍。尽管认识到这些机制，但针对 NO 生物利用度和氧化应激的治疗策略在心力衰竭管理中仍被低估。本研究调查了急性肠内 BH4 和抗氧化补充剂对 HFrEF 和 HFpEF 患者运动肌肉微血管功能的影响，旨在解决改善外周血管健康和功能能力的临床需求。
研究设计
采用随机、双盲、安慰剂对照交叉设计，评估急性肠内 BH4 (10 mg/kg)、抗氧化混合物 (AOx) 及其联合给药 (BH4+AOx) 对微血管功能的影响。研究纳入了 33 名患者，其中 14 名为 HFrEF（平均年龄 64±10 岁），19 名为 HFpEF（平均年龄 74±9 岁）。使用被动肢体运动 (PLM)，一种非侵入性技术，通过测量腿部血流和充血反应的变化来评估运动肌肉的内皮依赖性血管扩张。同时，量化循环炎症标志物（C-反应蛋白）和氧化损伤标志物，以探讨干预措施的潜在系统效应。结果与安慰剂对照组进行比较，并进行适当的统计分析以区分每个心力衰竭亚组的治疗效果。
主要发现
主要评估指标是 PLM 期间峰值腿血流量的变化。与安慰剂相比，AOx 给药在 HFrEF (P=0.60) 或 HFpEF (P=0.61) 患者中均未显著增加峰值血流量。相反，单独 BH4 显著改善了峰值腿血流量 (P=0.033)，HFrEF 患者的平均值从安慰剂时的 234±31 mL/min 增加到 BH4 时的 357±45 mL/min，HFpEF 患者从 269±33 mL/min 增加到 367±47 mL/min。联合 BH4+AOx 治疗同样增强了峰值血流量 (P=0.019)，幅度相当。
总充血反应（PLM 期间腿部血流量曲线下面积）评估显示，HFrEF 队列中的任何治疗均无统计学变化 (P=0.29)。然而，HFpEF 患者在 BH4 (P=0.016) 和 BH4+AOx (P=0.040) 后相对于安慰剂有显著增加，表明持续的微血管扩张得到改善。
炎症标志物分析显示，HFpEF 受试者在 BH4 和 BH4+AOx 给药后 C-反应蛋白水平显著下降 (P=0.007)，从基线时的 4268±547 ng/mL 下降到治疗后的约 2700 ng/mL。HFrEF 患者未观察到类似减少 (P=0.39)。这些发现表明 BH4 在 HFpEF 中具有抗炎作用。
总体而言，单独的急性抗氧化治疗并未增强微血管功能或炎症标志物，也未增强与 BH4 联合给药的效果。这强调了恢复 BH4 依赖性 NO 信号传导而不是简单地抑制氧化应激的特异性益处。
专家评论
本研究提供了令人信服的证据，证明一氧化氮途径，特别是通过 BH4 补充，可以改善心力衰竭表型中常见的运动肌肉微血管功能障碍。单独抗氧化治疗的无效性与越来越多的认识一致，即氧化应激是复杂的且不易逆转的内皮功能障碍的贡献者。HFpEF 受试者峰值血流量和炎症标志物的适度改善可能反映了 HFpEF 和 HFrEF 之间潜在的病理生理差异，特别是在血管顺应性和全身炎症方面。
局限性包括相对较小的样本量和急性干预的性质，这可能无法反映长期治疗潜力或直接转化为功能能力的提升。此外，虽然被动肢体运动是经过验证的内皮功能替代指标，但未进行直接的运动能力测量。
进一步的研究应探索慢性 BH4 补充、剂量优化和综合策略，以改善血管和临床结局。
结论
在心力衰竭患者中，急性四氢生物蝶呤给药显著改善了 HFrEF 和 HFpEF 患者运动肌肉微血管功能的关键方面，支持调节一氧化氮途径作为治疗途径。相比之下，单独或与 BH4 联合使用的急性抗氧化剂给药并未带来血管益处，突显了 BH4 在 eNOS 功能中的特异性作用。这一见解推进了我们对心力衰竭微血管治疗的理解，并表明以 BH4 为重点的干预措施有望缓解外周血管功能障碍并改善患者症状。
