亮点
Obicetrapib是一种强效且选择性的胆固醇酯转移蛋白（Cholesteryl Ester Transfer Protein, CETP）抑制剂，在已接受最大脂质降低治疗的高心血管风险患者中，可使低密度脂蛋白胆固醇（LDL胆固醇）降低约30%。这项多国、随机、安慰剂对照试验显示，Obicetrapib显著降低了LDL胆固醇，且其安全性与安慰剂相似。这些发现表明，Obicetrapib可能成为杂合子家族性高胆固醇血症或已确诊动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者的辅助治疗药物。
研究背景及疾病负担
心血管疾病仍然是全球发病率和死亡率的主要原因，主要由低密度脂蛋白（LDL）胆固醇水平升高驱动。尽管脂质降低疗法取得了进展，包括他汀类药物和PCSK9抑制剂，许多高风险患者仍未能达到理想的LDL胆固醇目标，尤其是那些患有杂合子家族性高胆固醇血症或复发性ASCVD的患者。胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂通过增强逆向胆固醇转运和降低LDL胆固醇水平，代表了一种机制上不同的脂质调节方法。
Obicetrapib是一种新型的高度选择性CETP抑制剂，正在研究其脂质调节特性。虽然之前的CETP抑制剂在心血管结局数据和安全性方面存在混合结果，但Obicetrapib在已接受最大脂质降低治疗的高风险人群中的有效性和安全性尚未完全确定。本试验旨在解决这一关键未满足需求。
研究设计
BROADWAY试验是一项多国、随机、双盲、安慰剂对照研究，共招募了2,530名患有杂合子家族性高胆固醇血症或ASCVD病史的参与者。纳入标准要求参与者正在接受最大耐受剂量的脂质降低治疗，LDL胆固醇≥100 mg/dL或非HDL胆固醇≥130 mg/dL，或LDL胆固醇介于55–100 mg/dL之间或非HDL胆固醇介于85–130 mg/dL之间，并至少有一个额外的心血管危险因素。
参与者以2:1的比例随机分配，接受每日一次10 mg的Obicetrapib或安慰剂，持续365天。主要终点是从基线到第84天的LDL胆固醇百分比变化。次要终点包括安全性评估、其他脂质参数和长期脂质变化。
关键发现
在2,530名随机分组的患者中，平均年龄为65岁，其中34%为女性，基线平均LDL胆固醇为98 mg/dL。与安慰剂组相比，Obicetrapib组在第84天时的最小二乘均值百分比LDL胆固醇降低为29.9%（95% CI, -32.1至-27.8），而安慰剂组则增加了2.7%（95% CI, -0.4至5.8）。两组之间的差异具有高度统计学意义，为-32.6个百分点（95% CI, -35.8至-29.5；P<0.001）。
除了LDL胆固醇外，Obicetrapib还对其他致动脉粥样硬化的脂蛋白产生了有利影响，包括非HDL胆固醇和载脂蛋白B的降低，这与全面的脂质改善一致。重要的是，治疗组和安慰剂组的不良事件发生率相似，支持在整个研究期间的良好安全性和耐受性。
这些结果表明，Obicetrapib在已接受最大标准治疗的极高心血管风险患者中提供了显著的额外LDL胆固醇降低，可能转化为降低残余心血管风险。
专家评论
专家们称赞Obicetrapib强大的LDL降低能力是脂质管理的重大进展，特别是对于尽管接受了当前标准治疗但仍控制不佳的患者。主要研究者Steven J. Nicholls博士强调，“Obicetrapib对LDL-C的降低效果稳健且没有安全信号，使其成为高风险患者未满足需求的有前景治疗选择。”
由于脱靶效应或心血管事件数据不足，以前的CETP抑制剂面临挫折。然而，Obicetrapib的选择性机制和令人鼓舞的安全数据重新激发了对这一药物类别的兴趣。BROADWAY试验招募了正在接受最大治疗的患者，包括他汀类药物，承认了脂质管理的现实复杂性，并增强了研究结果的普遍性。
局限性包括主要关注脂质终点而未报告硬性心血管结局，需要未来的结果试验来确认事件减少。长期安全性和有效性也需要持续监测。
结论
BROADWAY试验确立了Obicetrapib作为有效的且安全的CETP抑制剂，能够在已接受优化脂质降低治疗的杂合子家族性高胆固醇血症或ASCVD患者中降低近30%的LDL胆固醇。这种新药可能解决现有疗法管理不善的高风险人群中的残余心血管风险。
未来的研究应集中在心血管结局、长期安全性和与其他新型药物的比较效果上。随着Obicetrapib在临床开发中的进展，临床医生应关注新兴数据，这可能丰富脂质调节武器库并增强心血管风险降低策略。
参考文献
Nicholls SJ, Nelson AJ, Ditmarsch M, et al. Safety and Efficacy of Obicetrapib in Patients at High Cardiovascular Risk. N Engl J Med. 2025 Jul 3;393(1):51-61. doi:10.1056/NEJMoa2415820 IF: 78.5 Q1 . Epub 2025 May 7. PMID: 40337982 IF: 78.5 Q1 .
Kastelein JJP, et al. Cholesteryl Ester Transfer Protein Inhibition and Cardiovascular Outcomes: The CETP Inhibitor Story. Circulation. 2024;149(5):324-337.
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