亮点
– 低剂量地高辛改善了射血分数保留（LVEF ≥50%）和永久性房颤（AF）的心力衰竭患者的左室收缩功能。
– 与β受体阻滞剂相比，地高辛改善了临床症状，降低了NT-proBNP水平，并且不良事件更少。
– 在射血分数降低或中等范围的患者中，未观察到收缩或舒张功能的显著改善。
研究背景及疾病负担
射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）和并发永久性房颤（AF）是临床上的一个重大挑战，因为存在复杂的血流动力学改变和有限的循证治疗方案。HFpEF约占心力衰竭病例的一半，尤其是在老年患者中，他们通常伴有房颤，具有较高的发病率和住院风险。控制心率和改善心脏功能仍然是治疗目标，但对永久性AF和HFpEF患者的最佳药物策略尚未明确。β受体阻滞剂广泛用于控制房颤的心率，但其对这一组左室功能的影响尚不确定。地高辛是一种心脏糖苷，具有正性肌力和控制心率的作用；然而，关于其在这一人群中的有效性和安全性的当代高质量随机数据有限。RATE-AF随机试验旨在通过比较低剂量地高辛与β受体阻滞剂来填补这一知识空白，研究对象为有永久性AF和心力衰竭症状的患者。
研究设计
RAte control Therapy Evaluation in Permanent Atrial Fibrillation (RATE-AF)试验是一项随机、对照、评估者盲法研究，纳入了永久性AF和有症状心力衰竭的患者。共有145名患者完成了12个月的随访，中位年龄为75岁，44%为女性。患者被分配接受低剂量地高辛或β受体阻滞剂。主要研究重点是在12个月内左室收缩和舒张功能的变化，由盲法超声心动图使用标准化成像协议和指数搏动法进行评估。超声心动图参数包括左室射血分数（LVEF）、峰值收缩期二尖瓣环速度（s’）、每搏量、整体纵向应变和舒张功能指标。次要终点包括生物标志物评估（N末端B型钠尿肽前体[NT-proBNP]）、根据纽约心脏协会（NYHA）分级的功能状态、通过修改后的欧洲心律协会（EHRA）评分量化的心律失常症状负担以及安全性结果，包括不良事件发生率。分析按基线LVEF类别（≥50%，40-49%，<40%）分层。
关键发现
在基线时LVEF ≥50%的119名患者中，与β受体阻滞剂相比，低剂量地高辛治疗与收缩功能的统计学显著且临床上有意义的改善相关。具体而言，调整后的LVEF平均增加2.3%（95% CI 0.3至4.2；p=0.021），二尖瓣环s’速度增加了1.1 cm/s（95% CI 1.0至1.2；p=0.001），每搏量提高了6.5 ml（95% CI 0.4至12.6；p=0.037）。整体纵向应变和舒张参数在两组之间没有显著差异，表明主要益处在于收缩功能的增强而非舒张功能的改变。在LVEF中等范围（40-49%）或降低（<40%）的患者中，治疗之间的超声心动图结果没有显著差异。
重要的是，地高辛治疗导致NT-proBNP水平显著降低（几何平均差异0.77；95% CI 0.64至0.92；p=0.004），这反映了较低的心肌壁应力和改善的心脏负荷。临床上，地高辛改善NYHA功能分级的几率显著更高（OR 11.3，95% CI 4.3至29.8；p<0.001），以及通过修改后的EHRA评分改善心律失常症状分级的几率也显著更高（OR 4.91，95% CI 2.36至10.23；p<0.001）。
安全性分析支持地高辛，与β受体阻滞剂相比，地高辛的不良事件明显更少（事件发生率比0.21，95% CI 0.13至0.31；p<0.001）。值得注意的是，这些临床和生物标志物结果在治疗效果与基线LVEF之间没有显著的相互作用。
专家评论
RATE-AF试验提供了令人信服的证据，支持在永久性AF和HFpEF患者中使用低剂量地高辛改善收缩性能和症状负担，这是一个患病率上升且治疗选择有限的人群。观察到的LVEF和s’速度的增量虽然不大，但在通常表现为收缩功能保留的队列中具有临床相关性。这些发现挑战了将地高辛主要限制于心率控制的传统观点，表明其在增强收缩功能方面可能具有潜在作用，而不会对舒张参数产生不利影响。
研究中的安全性剖面强调了低剂量地高辛作为β受体阻滞剂的良好耐受替代品的可行性，后者可能对老年患者产生有害的负性肌力效应或引起疲劳和低血压。生物标志物的改善与改善心脏效率和减少神经激素激活的病理生理预期相符。
局限性包括相对较小的样本量和缺乏长期结局数据，如住院率或死亡率。此外，现代HFpEF管理越来越多地整合了针对合并症和钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂的干预措施，引发了关于相互作用效应的问题。尽管如此，RATE-AF的稳健方法，包括盲法超声心动图评估和遵循预定义的成像协议，增强了对研究结果的信心。
结论
RATE-AF随机试验提供了高质量的证据，表明与β受体阻滞剂相比，低剂量地高辛在有心力衰竭症状、射血分数保留和永久性房颤的患者中改善了左室收缩功能和临床症状。研究结果突显了地高辛在心脏性能和症状缓解方面的双重益处，且具有更好的安全性，主张重新考虑地高辛在这种具有挑战性的临床亚组中的治疗作用。进一步的大规模研究需要解决长期临床结局和与当前HFpEF方案的相互作用，以优化管理策略。
参考文献
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