亮点
- 二甲双胍与中等FODMAP饮食联合治疗显著降低糖尿病前期患者餐后血糖波动并增强GLP-1分泌。
- 中等FODMAP摄入量增加有益丁酸盐产生菌的数量，减少全身性炎症标志物。
- 与低FODMAP摄入量相比，在二甲双胍治疗期间未观察到胃肠道副作用显著增加。
- 基线Dorea formicigenerans的丰度可能预测二甲双胍不耐受，强调了肠道微生物组在药物反应中的作用。
研究背景及疾病负担
糖尿病前期影响全球相当一部分人口，是预防或延缓2型糖尿病（T2DM）进展的关键窗口。二甲双胍因其通过多种机制（包括激活AMP活化蛋白激酶（AMPK））降低血糖的疗效而被广泛推荐作为一线药物治疗。此外，二甲双胍还会影响肠道微生物组的组成，并促进胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和肽YY（PYY）等肠促胰岛素激素的分泌，这些激素调节胰岛素分泌、食欲和血糖控制。
尽管有其益处，但由于剂量依赖性的胃肠道副作用（如恶心、胀气和腹泻），二甲双胍的使用常受到限制。根据中国糖尿病预防计划的数据，大约16-28%的糖耐量受损患者报告了这些副作用。越来越多的证据表明，肠道微生物组的组成决定了二甲双胍的耐受性和疗效。然而，关于饮食（特别是可发酵碳水化合物）如何与微生物组相互作用并影响二甲双胍治疗结果的研究仍然很少。
研究设计
香港中文大学的研究人员最近进行了一项随机、双盲、交叉临床试验，招募了26名糖尿病前期患者，以研究二甲双胍与不同可发酵寡糖、二糖、单糖和多元醇（FODMAP）膳食负荷联用的效果。
参与者进行了两次为期10天的干预，中间至少间隔2周的洗脱期。在前5天，受试者分别食用中等FODMAP饮食（约14克/天）或低FODMAP饮食（约2克/天），然后从第6天到第10天添加二甲双胍（标准剂量）。洗脱期后，饮食组交换以完成交叉。每日总热量摄入和宏量营养素分布保持严格恒定。使用计步器和国际身体活动问卷（IPAQ）监测体力活动。
主要终点包括餐后3小时内的血糖波动增量曲线下面积（iAUC）、口服葡萄糖耐量试验（OGTT）期间的GLP-1分泌、粪便样本分析的肠道微生物组组成、短链脂肪酸（SCFA）水平、全身炎症标志物（hs-CRP）和胃肠道症状评分。
关键发现
二甲双胍与中等FODMAP饮食联用的餐后血糖iAUC显著低于二甲双胍与低FODMAP饮食联用（401 vs. 458 mmol/L；p<0.05）。空腹胰岛素水平在干预后下降；然而，两组之间未观察到显著的胰岛素敏感性差异（HOMA2-IR和Matsuda指数）。
OGTT后的总GLP-1分泌和晚期GLP-1分泌在中等FODMAP组显著更高（分别为13.4 vs. 11.3 pmol/L；晚期分泌3.62 vs. 1.82 pmol/mmol；p<0.05），表明肠促胰岛素效应增强。
高灵敏度C反应蛋白（hs-CRP）测量的系统性炎症在中等FODMAP组显著下降（478 ng/mL）相比低FODMAP组（861 ng/mL）从基线（974 ng/mL）。
胃肠道症状在两组间保持轻微且相似，但中等FODMAP组在二甲双胍暴露期间出现轻微且无临床意义的胀气增加。
微生物组分析显示，饮食组之间没有显著的全球结构差异，但中等FODMAP摄入量增加了产丁酸盐细菌（如Odoribacter splanchnicus和拟杆菌属）的相对丰度。出乎意料的是，Bifidobacterium longum减少，但在中等FODMAP组中仍高于低FODMAP组。
相应地，粪便短链脂肪酸（SCFA），尤其是丁酸盐，在中等FODMAP组中增加更多，伴随餐后2小时血清胆汁酸的更大减少。功能宏基因组学显示，中等FODMAP摄入量上调了碳水化合物降解、SCFA代谢和气体生成途径。
值得注意的是，表现出二甲双胍不耐受的参与者基线Dorea formicigenerans丰度较高。这种物种在中等FODMAP干预后保持升高，但在低FODMAP后未见升高，表明其作为不耐受生物标志物的潜力。
专家评论
这项关键试验阐明了二甲双胍与可发酵碳水化合物摄入之间的协同作用，对糖尿病前期的血糖控制和肠道微生物组组成产生了影响。适度的可发酵碳水化合物负荷支持有益的丁酸盐产生细菌的生长，这可能增强GLP-1分泌并减轻系统性炎症，从而改善葡萄糖代谢。
这些发现与先前的动物和人类研究一致，表明肠道微生物组调节可以增强抗糖尿病药物的疗效。这也强调了定制饮食在优化药物治疗效果中的重要性，特别是考虑到二甲双胍常见的胃肠道不耐受。
局限性包括干预时间较短和样本量相对较小，需要更大规模、更长期的研究来确认代谢益处并评估持久性。进一步的机制研究是必要的，以阐明驱动药物反应差异的微生物组-宿主相互作用。
结论
二甲双胍与中等FODMAP饮食联用在糖尿病前期患者中显示出增强的餐后血糖控制、改善的GLP-1和胰岛素分泌、增加的产丁酸盐肠道细菌数量以及减少的炎症，且不会加剧胃肠道不良反应。肠道微生物组组成，尤其是Dorea formicigenerans的存在，可能预测二甲双胍的耐受性，支持个性化治疗方案。未来的研究应关注长期临床结果和饮食-药物-微生物组相互作用的机制途径，以更好地预防2型糖尿病的进展。
参考文献
[1] Chu N H S, Ling J, Poon E W M, et al. Combining a diet rich in fermentable carbohydrates with metformin improves glycaemic control and reshapes the gut microbiota in people with prediabetes. Nature Metabolism. 2025; DOI:10.1038/s42255-025-xxxx-x.
[其他背景和讨论的参考文献应从当前的文献数据库中适当查阅。]
