亮点
阿尔茨海默病（AD）的风险在APOE4等位基因携带者中显著增加，早期脑代谢和血管缺陷先于标志性病理变化。雷帕霉素是一种FDA批准的mTOR抑制剂，可增强线粒体功能和突触活动，特别是在APOE4小鼠模型中，并改善脑血管健康和淀粉样蛋白清除。这些发现使雷帕霉素成为认知正常APOE4携带者的有希望的预防治疗药物，强调了需要进行基因型定向的临床试验。
背景：阿尔茨海默病的疾病负担和遗传风险
阿尔茨海默病（AD）是痴呆症最常见的原因，影响全球超过5000万人，预计到2050年将增加到1.52亿（阿尔茨海默病国际组织）。晚发型AD通常发生在65岁以后，受遗传因素的强烈影响，其中最重要的因素是载脂蛋白E ε4等位基因（APOE4）。载脂蛋白E（APOE）介导大脑中的脂质运输，存在三种亚型：ε2、ε3和ε4。与非携带者相比，APOE4携带者的AD发病风险增加了4到8倍，突显其作为该疾病最强遗传风险因素的重要性。
重要的是，APOE4携带者的脑代谢和血管异常在临床症状或经典AD病理学（如淀粉样β蛋白（Aβ）斑块和神经纤维缠结）出现前数十年就已经表现出来。无症状中年APOE4携带者表现出区域性脑低代谢，尤其是AD易感脑区域的葡萄糖摄取减少，标志着早期神经功能障碍（Reiman等人，2001年，2005年；Thambisetty等人，2010年）。这些发现突显了针对这些代谢障碍的早期干预窗口，以延缓或预防有遗传风险个体的AD发病。
研究设计：在APOE4小鼠模型中对雷帕霉素的临床前评估
Sanganahalli等人（2024年）最近的一项关键研究调查了雷帕霉素在高级别APOE靶向AD小鼠模型中的神经保护潜力（E4FAD与E3FAD小鼠）。这些小鼠携带人类APOE4或APOE3等位基因以及家族性AD突变，允许比较APOE基因型在疾病进展和治疗反应中的作用。
年轻、认知正常的E4FAD和E3FAD小鼠在典型淀粉样蛋白病理和认知缺陷出现前16周接受了雷帕霉素治疗。这种预防方法旨在评估雷帕霉素是否能在明显的AD病理发展之前保持脑代谢和突触功能。该研究使用了一种创新的体内质子观察碳编辑（1H-[13C]）磁共振波谱法来测量神经元线粒体氧化代谢（VTCA,N）和谷氨酸-谷氨酰胺神经递质循环（Vcycle）。还使用Seahorse平台进行了互补的体外线粒体呼吸测定。
主要发现：雷帕霉素在APOE4模型中增强神经元代谢和突触活动
雷帕霉素显著增加了E3FAD和E4FAD小鼠中的谷氨酸-谷氨酰胺循环（Vcycle），表明突触神经传递增强。值得注意的是，只有E4FAD（APOE4）小鼠显示神经元TCA循环活性（VTCA,N）显著增加，反映了线粒体氧化代谢的改善。E4FAD雷帕霉素组的Vcycle与神经元葡萄糖氧化（CMRglc(ox),N）比率也显著增加，表明治疗下APOE4携带者的突触能量利用效率更高（图1A-D）。
这些数据共同说明了雷帕霉素的基因型特异性神经保护效应，即在AD病理发生之前，选择性地增强APOE4携带者的线粒体和突触功能——这两者对认知完整性至关重要。
Lin等人（2020年）的其他研究表明，雷帕霉素对APOE4小鼠的脑血管功能有有益影响。雷帕霉素恢复了脑血流，改善了血脑屏障功能，促进了Aβ转运，减少了脑淀粉样血管病，并改善了空间记忆表现，尤其是在雌性E4FAD小鼠中。该化合物还减少了脑Aβ负荷并保持了神经元完整性，强化了其多方面的神经保护潜力。
雷帕霉素的作用机制：靶向mTOR信号通路和细胞稳态
雷帕霉素最初从链霉菌hygroscopicus中分离出来，并被FDA批准作为西罗莫司用于免疫抑制，是一种强效的机械靶标rapamycin（mTOR）途径抑制剂。mTOR整合营养和能量信号，调节细胞生长、增殖、自噬和代谢。AD中mTOR信号通路的失调导致自噬受损和神经毒性蛋白（如Aβ和过度磷酸化Tau）的病理积累。过度的mTOR激活加剧线粒体功能障碍、氧化应激和神经炎症，促进神经退行性和认知衰退。
通过抑制mTOR，雷帕霉素诱导自噬，促进受损细胞器和蛋白质聚集体的降解。这种效应是其在临床前AD模型中表现出的神经保护特性的基础，可能解释了雷帕霉素治疗后Aβ水平降低和Tau病理减少的原因。雷帕霉素还调节免疫反应，包括T细胞活性，促进免疫耐受，可能减轻与AD发病机制相关的神经炎症。
临床和转化意义：走向APOE4携带者的个性化预防
雷帕霉素已获得FDA批准，且在低剂量或间歇剂量下具有安全性，为将其重新用于AD预防提供了机会，特别是对于通过直接面向消费者或临床基因检测确定的高风险APOE4携带者。低剂量（例如，每天1毫克或每周6毫克）已被证明可以改善老年人的免疫功能并减少感染，而不会引起免疫抑制，这表明在预防环境中具有潜在的有利风险-收益比。
观察到的基因型特异性反应——APOE4而非APOE3小鼠中线粒体氧化代谢和突触活动的改善——突显了需要采用精确医学方法，在试验设计和治疗选择中纳入APOE基因分型。
据报道，自2017年以来，已有1500多名健康的APOE4携带者寻求了雷帕霉素的超适应症治疗，反映出显著的临床兴趣和严格评估其在受控临床试验中的有效性和安全性的必要性。未来的研究应探索最佳剂量、时机和联合疗法，将雷帕霉素与其他模式（如抗Aβ抗体、tau靶向剂或抗炎药物）结合，以解决AD的多因素性质。
局限性和未来方向
虽然临床前模型提供了令人信服的机制和有效性数据，但转化为人类时仍需谨慎。小鼠模型不能完全再现人类AD的复杂性。雷帕霉素在无症状个体中的长期安全性、潜在的免疫效应和认知结果需要评估。此外，基于性别、年龄和共病的差异反应值得研究。开发监测脑代谢和血管功能的无创生物标志物将有助于早期响应评估。
结论
新兴证据表明，雷帕霉素通过恢复对认知至关重要的脑代谢和血管功能，成为预防APOE4携带者阿尔茨海默病的有希望的候选药物。其双重机制在于增强线粒体功能和突触活动，同时改善血管功能和淀粉样蛋白清除，支持进行基因型分层临床试验的合理性。随着领域朝着精准医学的方向发展，雷帕霉素的再利用可能对减轻遗传易感人群的AD风险产生重大影响，解决痴呆症预防中的关键未满足需求。
资助
本工作由美国国家老龄化研究所（NIH-NIA）资助，项目编号R01AG054459。
参考文献
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