亮点
Obicetrapib是一种口服胆固醇酯转移蛋白（CETP）抑制剂，在患有动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的患者中显著降低血浆中阿尔茨海默病（AD）生物标志物磷酸化tau-217（p-tau217）的水平，特别是在携带高风险ApoE4等位基因的患者中。这项来自III期BROADWAY试验的子研究揭示了在这一易感人群中预防AD的一种潜在新方法。Obicetrapib还有利于调节其他与AD相关的生物标志物，包括p-tau217/Aß42:40比值、胶质纤维酸性蛋白（GFAP）和神经丝轻链（NfL），表明CETP抑制可能具有更广泛的神经保护作用。
背景：疾病负担和研究理由
阿尔茨海默病是全球主要的公共卫生挑战之一，目前尚无针对高风险人群的明确预防疗法。心血管疾病和阿尔茨海默病存在重叠的风险因素，而载脂蛋白E4（ApoE4）基因型是与ASCVD和AD风险增加密切相关的关键遗传决定因素。血脂异常，特别是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）谱型改变，对这两种疾病的病理生理过程都有贡献。
最近的研究表明，胆固醇代谢影响淀粉样β蛋白（Aß）积累、tau磷酸化、氧化应激和神经炎症——这些是AD的主要特征。CETP抑制剂最初开发用于改善心血管疾病患者的血脂谱，现已作为通过增加HDL-C和改善HDL功能来降低AD风险的有希望的候选药物，这可能有助于增强淀粉样蛋白清除并减少氧化脑损伤。Obicetrapib是一种强效的CETP抑制剂，能有效降低LDL-C并提高HDL-C，为进一步研究其在ASCVD患者中的神经保护应用铺平了道路。
研究设计和方法
本子研究嵌入在BROADWAY试验中，这是一项全球性的III期、双盲、安慰剂对照的关键研究，评估了Obicetrapib在成人ASCVD和/或杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）患者中的降LDL-C疗效，这些患者尽管接受了最大耐受剂量的降脂治疗，但LDL-C仍处于高水平。该研究从2021年至2024年在中国、欧洲、日本和美国的188个中心进行，共纳入2530名参与者。
在这一阿尔茨海默病生物标志物子研究中，分析了1535名已知ApoE基因型且基线和12个月时测量了血浆p-tau217的参与者。参与者按2:1的比例随机分配，接受每日10毫克口服Obicetrapib或安慰剂治疗12个月。血浆AD生物标志物——p-tau217、p-tau181、p-tau217/Aß42:40比值、GFAP和NfL——使用高灵敏度单分子阵列（SIMOA）检测法在基线和研究结束时进行了量化。
主要发现
研究队列的中位年龄为67岁，67.0%为男性。基线p-tau217水平因ApoE基因型而异，ApoE4携带者的水平较高，ApoE4/E4个体的中位p-tau217浓度最高（0.56 pg/mL）。
在12个月内，与安慰剂相比，Obicetrapib治疗显著减缓了血浆p-tau217的升高，调整后的平均增幅分别为2.09%和4.94%（P = 0.025）。按ApoE基因型分层后，发现ApoE4携带者中Obicetrapib的益处尤为明显：Obicetrapib将p-tau217的平均增幅限制在1.92%，而安慰剂组为6.91%（P = 0.041）。值得注意的是，在ApoE4纯合子（ApoE4/E4）中，Obicetrapib使p-tau217的调整后平均下降7.81%，而安慰剂组增加了12.67%——治疗差异显著为–20.48%（P = 0.010）。
次要生物标志物的结果进一步证实了这些发现。Obicetrapib显著限制了p-tau217/Aß42:40比值的增加（2.51% vs 6.55%，P = 0.004），这是反映tau磷酸化相对于淀粉样病理的关键指标。在ApoE4/E4个体中，GFAP（–6.39% vs +8.85%，P = 0.006）和NfL（–10.49% vs +6.82%，P = 0.020）均显示出显著减少或增幅减缓，这些指标分别反映了星形胶质细胞激活和神经元损伤。
相关性分析显示，研究结束时血浆Obicetrapib浓度与生物标志物改善之间存在强烈的负相关关系（r = –0.64），这强化了CETP抑制作为机制驱动因素的观点，尽管不能排除多效性效应。
专家评论
这一开创性工作首次提供了临床证据，证明口服CETP抑制剂可以调节AD特异性血浆生物标志物，特别是p-tau217，这是一种经过验证的tau病理标志物，强烈预测AD的临床进展。ApoE4携带者的结果尤其令人信服，他们具有最大的遗传风险，目前缺乏有效的预防治疗方法。
从机制角度来看，增加HDL的数量和质量——从而促进淀粉样蛋白清除、抗氧化能力和抑制神经炎症级联反应——可以解释Obicetrapib的作用。GFAP和NfL的减少表明除了血脂效应外还具有下游神经保护作用。
然而，仍有许多重要问题需要解决。生物标志物的改善不能替代临床认知终点；因此，需要大规模专门的AD预防试验来验证这些生化变化是否转化为实际的认知和功能益处。此外，更长时间的随访将是评估效果持久性和安全性的关键。
局限性包括在心血管试验人群中进行子研究，可能限制了在ASCVD以外的普遍性。男性参与者的比例较高和中位年龄接近67岁也强调了未来研究中需要多样化的样本。
结论
BROADWAY试验的子研究表明，强效CETP抑制剂Obicetrapib在12个月内显著减缓了患有基础心血管疾病的患者中多个血浆AD生物标志物的进展。在ApoE4携带者中，尤其是纯合子中，这种益处更为显著，p-tau217水平的安慰剂调整后减少了20.48%，并且一致地减缓了淀粉样病理、星形胶质细胞激活和神经元损伤标志物的进展。
这些发现表明，CETP抑制可能是高风险人群中预防AD的一种有前途的治疗策略，并证明了进一步以认知和疾病进展为重点的III期临床试验的必要性。这一创新方法可能通过提供一种结合心血管和神经退行性疾病风险降低的药物干预来填补一个重要的未满足需求。
资金来源和试验注册
BROADWAY试验及其子研究由开发Obicetrapib的制药公司资助。阿尔茨海默病生物标志物子研究预先规定，旨在评估与AD相关的结局。
试验注册：ClinicalTrials.gov标识符：NCT05142722。
参考文献
Davidson MH, Szarek M, Scheltens P, Vijverberg E, Hsieh A, Ditmarsch M, Kling D, Curcio D, Nicholls SJ, Ray KK, Cummings JL, Kastelein JJ. 强效胆固醇酯转移蛋白抑制剂Obicetrapib对心血管疾病患者p-tau217水平的影响。J Prev Alzheimers Dis. 2025年10月17日：100394。doi: 10.1016/j.tjpad.2025.100394。Epub提前出版。PMID: 41109840。
