ハイライト
- ZUMA-8は、再発性・難治性慢性リンパ性白血病（R/R CLL）患者を対象としたブレクサカブタゲン・オートルーセル（brexu-cel）の第1相臨床試験です。brexu-celはCD19指向性CAR T細胞療法です。
- 15人の重篤な前治療歴のある患者の中で、全体的な反応率は47%で、完全奏効は7%でした。特に腫瘍負荷が低い患者でより高い反応率が観察されました。
- 安全性プロファイルは既知のCAR T細胞毒性と一致しており、サイトカイン放出症候群（CRS）や神経学的イベントが含まれています。1つの用量制限毒性が観察されました。
- CAR T細胞の拡大は、採血前のリンパ球数と逆相関しており、腫瘍負荷が治療動態に影響を与える可能性があります。
研究背景と疾患負荷
慢性リンパ性白血病（CLL）は、悪性B細胞の蓄積を特徴とする成人の一般的な白血病です。Brutonチロシンキナーゼ阻害剤（BTKi）やBCL-2阻害剤などの進歩にもかかわらず、一部の患者は再発性・難治性疾患を発症し、治療選択肢が限られており予後が不良です。CAR T細胞療法は、患者の遺伝子組換えT細胞を用いてB細胞上のCD19を標的とすることで、一部のB細胞腫瘍の治療成績を改善しましたが、CLLへの応用は免疫抑制微小環境や患者のT細胞適合性の低さなどの課題により進行中です。R/R CLLにおけるbrexucabtagene autoleucelの安全性と有効性プロファイルを理解することは、この困難な患者集団のための細胞性免疫療法オプションを拡大する上で重要です。
研究デザイン
ZUMA-8は、少なくとも2回以上の全身療法（BTKiを含む）を受けたR/R CLL成人患者を対象とした多コホート第1相試験です。患者はT細胞採取のための血液分離を行った後、オプションのブリッジ療法とフローダラビンおよびシクロホスファミドによるリンパ球減少化学療法を受けました。4つのコホートが異なるCAR T細胞用量と患者選択基準を受けました：
- コホート1: 1 × 10^6 CAR T細胞/kg (n = 6)
- コホート2: 2 × 10^6 CAR T細胞/kg (n = 3)
- コホート3: 腫瘍負荷が低い患者、1 × 10^6 CAR T細胞/kg (n = 3)
- コホート4A: イブルチニブ投与後の患者、1 × 10^6 CAR T細胞/kg (n = 3)
主要評価項目は安全性（用量制限毒性を含む）で、二次評価項目は全体的な反応率（ORR）、完全奏効率（CR率）、持続性、およびCAR T細胞拡大動態でした。中央値年齢は63歳で、範囲は52歳から79歳までで、重篤な前治療歴のある患者集団を代表していました。
主要な知見
安全性の結果は、brexu-celの有害事象プロファイルが他のCD19指向性CAR T細胞療法と一致していることを示しました。15人の治療患者のうち、コホート3で1つの用量制限毒性が観察され、4度のサイトカイン放出症候群（CRS）が発現しました。これは、発熱や臓器機能障害を特徴とする既知の炎症毒性です。3人（20%）の患者で3度以上の神経学的毒性が観察され、管理可能ではあるが重要なリスクがあり、注意深く監視する必要があります。
有効性分析では、全体的な反応率（ORR）が47%で、1人が（7%）完全奏効（CR）を達成しました。特に、腫瘍負荷が低いコホート3では、3人の患者全員が反応し、1人がCRを達成しました。これは、投与時の腫瘍負荷が治療効果に大きく影響を与える可能性があることを示唆しており、CAR T細胞の拡大と機能に影響を与える可能性があります。
CAR T細胞の動態を評価した結果、27%の患者で測定可能な拡大が観察されました。採血前の絶対リンパ球数とCAR T細胞の拡大との間には逆相関が見られ、循環中の白血病細胞が少ないほど、投与後にCAR T細胞の増殖が促進される可能性が高いことが示唆されました。
これらの知見は、brexu-celがR/R CLLにおいて新たな予期せぬ毒性なしに安全性を確認し、特に疾患負荷が低い患者での有効性の初步的証拠を提供しています。これは、この難治性患者集団における治療選択肢が限られていることを考慮に入れると、大きな一歩を意味します。
専門家コメント
Michael S. Davids博士らは、ZUMA-8が、BTKi療法を受けた患者も含む重篤な前治療歴のあるCLL患者集団におけるブレクサカブタゲン・オートルーセルの重要な安全性と活動データを提供していると指摘しています。腫瘍負荷が低い患者でCAR T細胞の拡大と反応が改善することの観察は、免疫生物学的原理と他のB細胞腫瘍での経験と一致しています。しかし、サンプルサイズが小さく、患者の異質性があるため、慎重な解釈が必要であり、より大きな研究が必要です。これらの有望な初期信号を確認し、患者選択基準を洗練するためにも、より大きな研究が必要です。
CRSと神経毒性の管理は、CAR T細胞療法の臨床応用において最重要であり、観察された毒性は、経験豊富な施設と標準化されたプロトコルの必要性を強調しています。brexu-celが持続的な寛解を誘導する可能性は、確認的な第2/3相試験の結果次第で、R/R CLLの治療パラダイムを変える可能性があります。
結論
ZUMA-8第1相試験は、特に腫瘍負荷が低い患者を含む再発性・難治性CLL患者に対するブレクサカブタゲン・オートルーセルが、実現可能かつ有望なCAR T細胞療法であることを確立しています。管理可能な安全性プロファイルと有望な反応率は、さらなる臨床開発と用量戦略の最適化を支持しています。今後の試験では、併用アプローチ、CAR T細胞拡大の促進メカニズム、長期成績を探索し、このモダリティをCLLの標準治療アルゴリズムに統合する必要があります。
参考文献
Davids MS, Kenderian SS, Flinn I, Hill BT, Maris M, Ghia P, Byrne M, Bartlett NL, Pagel JM, Zheng Y, Kanska J, Zhang W, Granados E, Pinilla-Ibarz J. ZUMA-8: a phase 1 study of brexucabtagene autoleucel in patients with relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2025 Aug 21;146(8):938-943. doi: 10.1182/blood.2024027460. PMID: 40209059.
