亮点
– Mavacamten未能在症状性非阻塞性肥厚型心肌病（HCM）中实现峰值氧摄取量和症状评分的统计学显著改善。
– ODYSSEY-HCM试验是一项大型国际双盲安慰剂对照3期研究。
– 尽管Mavacamten已获批准用于阻塞性HCM，但其在非阻塞性HCM中的益处尚未得到确认。
– 安全问题包括Mavacamten组的射血分数降低和治疗中断发生率较高。
研究背景和疾病负担
肥厚型心肌病（HCM）是一种遗传介导的心肌疾病，其特征是原因不明的左室肥厚，影响阻塞性和非阻塞性表型。阻塞性HCM以左室流出道（LVOT）梗阻为标志，有公认的对症治疗方法，包括Mavacamten，这是一种新型心脏肌球蛋白抑制剂，可调节过度收缩并改善血流动力学参数。相比之下，非阻塞性HCM患者虽然缺乏明显的LVOT梯度，但由于呼吸困难和运动不耐受等症状而经历显著的发病率，但基于证据的治疗方法仍然有限。
鉴于Mavacamten的机制针对肌节过度收缩，人们对其在非阻塞性HCM中的疗效产生了浓厚兴趣；然而，临床效果尚不确定。这种治疗选择的空白反映了改善该患者群体功能能力和生活质量的未满足需求。
研究设计
ODYSSEY-HCM研究是一项3期国际双盲安慰剂对照临床试验，旨在评估Mavacamten在症状性非阻塞性HCM成人患者中的功能能力和患者报告结果的影响。该试验共招募了580名参与者，随机按1:1的比例分配至Mavacamten组或安慰剂组。
参与者最初每天接受5 mg的Mavacamten，根据左室射血分数（LVEF）评估进行剂量调整，最高可达15 mg，以减轻潜在的收缩功能障碍。安慰剂组进行了假剂量调整以维持盲法。治疗期持续48周。
主要终点包括从基线到第48周峰值氧摄取量（pVO2）的变化，这是功能能力的客观指标，以及堪萨斯城心肌病问卷临床总结评分（KCCQ-CSS），这是一种经过验证的患者报告结果量表，用于评估健康状况和症状负担。
关键发现
共有289名患者接受了Mavacamten治疗，291名患者接受了安慰剂。队列的平均年龄为56±15岁，女性占46%。
关于主要结局，Mavacamten治疗组的峰值氧摄取量最小二乘均值增加了0.52 ml/kg/min（95% CI, 0.09至0.95），而安慰剂组为0.05 ml/kg/min（95% CI, -0.38至0.47）。两组之间的差异为0.47 ml/kg/min，未达到统计学显著性（95% CI, -0.03至0.98；P=0.07）。
在患者报告的健康状况方面，Mavacamten组的KCCQ-CSS评分提高了13.1分（95% CI, 10.7至15.5），而安慰剂组提高了10.4分（95% CI, 8.0至12.8），两组之间的差异为2.7分，未达到显著性（95% CI, -0.1至5.6；P=0.06）。
安全性数据显示，Mavacamten组的LVEF降低更为频繁，并导致更高的临时治疗中断率。总体不良事件概况与先前数据一致，但在治疗期间需要仔细监测收缩功能。
专家评论
ODYSSEY-HCM试验代表了在非阻塞性肥厚型心肌病中评估靶向治疗的一个里程碑，尽管中立的主要终点结果表明Mavacamten的益处可能不会扩展到这一表型。大约0.5 ml/kg/min的峰值氧摄取量增加低于通常接受的临床改善阈值，并且未达到统计学显著性，表明功能增强有限。
有趣的是，两组的症状评分都有所改善，这可能反映了安慰剂效应或背景治疗优化。Mavacamten组在KCCQ-CSS评分上的数值优势，尽管没有统计学结论，但也提示了一些值得进一步探索的症状缓解。
从机制上讲，Mavacamten对肌动蛋白-肌球蛋白相互作用的作用主要在于减轻过度收缩引起的梗阻，而不是非阻塞性HCM病理生理学中占主导地位的舒张功能障碍或微血管缺血。这种生物学合理性支持了观察到的疗效不确定。
局限性包括剂量调整的单盲性质、在异质人群中依赖峰值氧摄取量作为主要指标以及48周的时间框架可能不足以捕捉长期结果。未来的研究可以探索替代生物标志物或联合疗法。
结论
尽管Mavacamten在阻塞性HCM中已确立了其地位，但在ODYSSEY-HCM试验中，与安慰剂相比，Mavacamten并未在症状性非阻塞性肥厚型心肌病成人患者中显示出统计学显著的运动能力和症状负担改善。与收缩功能相关的安全性信号需要持续警惕。这些发现强调了非阻塞性HCM的复杂性和未满足的治疗挑战，并强调了继续研究以开发针对这一独特表型的有效治疗的必要性。
参考文献
Desai MY, Owens AT, Abraham T, Olivotto I, Garcia-Pavia P, Lopes RD, Elliott P, Fernandes F, Verheyen N, Maier L, Meder B, Azevedo O, Kitaoka H, Wolski K, Wang Q, Jaber W, Mitchell L, Myers J, Rano T, Gong Z, Zhong Y, Carter-Bonanza S, Florea V, Aronson R, Nissen SE; ODYSSEY-HCM Investigators. Mavacamten in Symptomatic Nonobstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. N Engl J Med. 2025 Sep 11;393(10):961-972. doi: 10.1056/NEJMoa2505927. Epub 2025 Aug 30. PMID: 40888717.
