ハイライト
- HTD1801は、腸-肝臓の抗炎症代謝調節剤であり、食事と運動で十分にコントロールできない2型糖尿病患者のHbA1cを有意に低下させました。
- HbA1cの低下は、空腹時血漿グルコース、脂質プロファイル、および肝障害マーカーの改善と並行しました。
- 治療は安全で、耐容性が高く、糖尿病とその代謝合併症を対象とする経口療法オプションをサポートします。
研究背景と疾患負担
2型糖尿病（T2D）は、主にインスリン抵抗性と進行性β細胞機能不全による高血糖を特徴とする慢性代謝障害です。多くの血糖値対策薬が利用されていますが、2型糖尿病の進行と関連する合併症（非アルコール性脂肪性肝炎（NAFLD）、心血管疾患、全身炎症）に寄与する基礎的な代謝と炎症環境を包括的に対象とする薬剤は少ないです。したがって、効果的な管理には、血糖値制御だけでなく、肝臓と代謝健康を改善できる薬剤が必要です。
Berberineは、植物由来のアルカロイドで、血糖値低下効果と脂質調整効果がありますが、生体利用能が限られています。Ursodeoxycholateは、胆汁酸誘導体で、肝保護作用があります。Berberine Ursodeoxycholate (HTD1801)は、腸-肝臓軸の抗炎症代謝調節剤として設計されており、2型糖尿病の核心的な代謝異常を血糖値制御を超えて対処することを目指しています。
研究デザイン
この第2相二重盲検プラセボ対照無作為化臨床試験は、2022年3月から2023年1月まで中国の複数施設で実施されました。
試験には、少なくとも8週間の食事と運動後にHbA1c 7.0%〜10.5%、空腹時血漿グルコース（FPG）<250.5 mg/dLの2型糖尿病成人患者113人が登録されました。患者は1:1:1の割合で、プラセボ群（n=38）、HTD1801 500 mg 1日2回群（n=37）、またはHTD1801 1000 mg 1日2回群（n=38）に無作為に割り付けられ、12週間経口投与を受けました。
主要評価項目は、ベースラインから12週間でのHbA1cの変化で、反復測定用混合効果モデルで解析されました。二次評価項目には、空腹時血漿グルコース、脂質パラメータ、肝障害マーカー、および安全性評価が含まれます。
主要な知見
各群のベースライン特性はバランスが取れていました：平均年齢54.3歳、男性63.7%、ベースライン平均HbA1c 8.2%、BMI 25.5 kg/m2、平均FPG 160.7 mg/dL。
1. 血糖コントロール：
- HTD1801は、プラセボと比較して12週間でHbA1cを有意に、用量依存的に低下させました：
– 500 mg群：最小二乗平均差 -0.4%（95% CI, -0.79% to -0.03%; P=0.04）
– 1000 mg群：最小二乗平均差 -0.7%（95% CI, -1.10% to -0.35%; P<0.001） - 対応する空腹時血漿グルコースの平均低下も観察されました：500 mg群 -13.0 mg/dL、1000 mg群 -18.4 mg/dL。
2. 脂質と肝臓パラメータ：
- 1000 mg群では、総コレステロールとトリグリセライドが減少しました。
- 肝障害マーカー（例：アラニンアミノトランスフェラーゼ）は改善し、HTD1801の肝保護効果を示唆しています。
3. 安全性と耐容性：
- HTD1801は耐容性が高く、97.3%の参加者が試験を完了しました。
- 有害事象は一般的に軽度で、全体の52.2%の患者で発生しました。
- 500 mg群で1件の重大な有害事象（網膜出血）が発生しましたが、治療との関連性は低いと判断されました。
- 有害事象により中止された報告はありません。
専門家のコメント
HTD1801のこの調査は、2型糖尿病の多面的な性質に対処するための治療薬開発における重要な一歩です。この組み合わせは、腸-肝臓の代謝炎症を対象としながら、血糖値を控えめながらも臨床上有意な改善をもたらします。HbA1cとFPGの用量依存的な低下は、脂質と肝障害マーカーの改善と並行しており、長期的なアウトカムの改善につながる可能性があります。
制限点には、相対的に短い12週間の期間と単一の地理的地域が含まれます。試験対象集団は、中程度のHbA1c上昇と正常から軽度に上昇したBMIを持っており、より進行したまたは肥満の集団への外挿が制限されます。進行中の第3相試験では、長期的な有効性、安全性、心血管ベネフィットが明確になるでしょう。
生物学的には、HTD1801の腸代謝シグナル伝達と肝炎症の両方への作用は、代謝ホメオスタシスを回復する可能性があり、古典的な血糖値低下薬とは異なるメカニズムを提供します。これは既存の治療法と補完的な戦略を提供する可能性があります。
結論
要するに、Berberine Ursodeoxycholate (HTD1801)は、血糖値制御だけでなく、心臓代謝パラメータと肝臓パラメータを改善する2型糖尿病の経口治療として有望です。良好な安全性プロファイルと有意な代謝ベネフィットは、大規模で長期的な試験でのさらなる開発を支持します。HTD1801は、高血糖と2型糖尿病の基礎となる代謝炎症およびその合併症を対象とする革新的な治療選択肢となる可能性があります。
参考文献
Ji L, Ma J, Ma Y, Cheng Z, Gan S, Yuan G, Liu D, Li S, Liu Y, Xue X, Bai J, Wang K, Cai H, Li S, Liu K, Yu M, Liu L. Berberine Ursodeoxycholate for the Treatment of Type 2 Diabetes: A Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2025 Mar 3;8(3):e2462185. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2024.62185. PMID: 40029660; PMCID: PMC11877176.
