ハイライト
• アベラシマブは、心房細動（AF）患者において、腎機能の広い範囲で、リバロキサバンと比較して主要なおよび臨床的に重要な非主要（CRNM）出血を有意に減少させました。
• 肾機能障害（クレアチニンクリアランス ≤50 mL/分）のある患者では、リバロキサバンの用量調整にもかかわらず出血率が高かったのに対し、アベラシマブの安全性は腎機能に関係なく一貫していました。
• アベラシマブによる絶対的な出血リスク低減は、中等度の腎機能障害のある患者で最も顕著でした。
• この知見は、さらなる脳卒中予防効果の研究を待つ必要があるものの、アベラシマブが慢性腎臓病（CKD）のある心房細動患者にとってより安全な抗凝固療法の選択肢であることを示唆しています。
研究背景と疾患負荷
心房細動（AF）は、脳卒中や全身性塞栓症のリスクが増加する一般的な心臓不整脈であり、長期的な抗凝固療法が必要です。しかし、心房細動患者における慢性腎臓病（CKD）は、抗凝固療法を複雑化します。CKDは心房細動患者群に頻繁に見られ、抗凝固剤治療中の出血リスクの増加と強く関連しています。直接経口抗凝固薬（DOAC）であるリバロキサバンの用量調整は、腎機能に基づいて行われることが一般的ですが、この戦略は腎機能障害のある患者の出血リスクを完全に正常化することはできません。
第XI因子（FXI）阻害は、血栓形成に影響を与えつつ止血に最小限の影響を与えることから、出血合併症を軽減する可能性のある有望な抗凝固戦略として注目されています。アベラシマブは、FXIを阻害する新規モノクローナル抗体で、月1回投与されます。中心的なAZALEA-TIMI 71ランダム化臨床試験では、アベラシマブが心房細動患者においてリバロキサバンと比較して出血を減少させたことが示されました。しかし、特にCKDのある患者を含む、異なる腎機能でのアベラシマブの安全性プロファイルの詳細解明が必要でした。
研究デザイン
AZALEA-TIMI 71試験は、非弁膜性心房細動患者におけるアベラシマブとリバロキサバンの安全性を評価するために設計された無作為化、オープンラベルの臨床研究です。合計1284人の患者が、2つの用量（90 mgまたは150 mg月1回）のアベラシマブまたは腎機能に基づく用量調整が行われるリバロキサバン（1日に1回）のいずれかに無作為に割り付けられました。患者は、コックロフト・ガウルト式を使用して計算された基線時のクレアチニンクリアランス（CrCl）によって層別化されました。重度の腎機能障害（CrCl <15 mL/分）または透析が必要な患者は除外されました。
介入は以下の通りでした：
• CrCl >50 mL/分の患者：リバロキサバン 20 mg 1日1回
• CrCl ≤50 mL/分の患者：リバロキサバン 15 mg 1日1回（用量減量）
• 腎機能に関係なく、アベラシマブ 90 mgまたは150 mgの固定月1回投与
主要な安全性エンドポイントは、主要出血または臨床的に重要な非主要（CRNM）出血イベントの複合でした。二次解析には、主要出血のみと、主要、CRNM、および軽微出血の複合の評価が含まれました。
主要な知見
参加者の中央年齢は74歳で、女性の割合は44.5％でした。中央値のCrClは71 mL/分で、20.6％（n=264）がCrCl ≤50 mL/分でした。結果は、用量調整にもかかわらず、リバロキサバン治療患者における腎機能が出血リスクに大きな影響を与えることを示しました：
- CrCl ≤50 mL/分のリバロキサバン患者では、CrCl >50 mL/分の患者と比較して、主要またはCRNM出血の発生率がほぼ2倍でした（100人年あたり13.6対7.0件）。
- アベラシマブは、腎機能の層別化にかかわらず、リバロキサバンと比較して出血リスクの一貫した低減を示しました。ハザード比（HR）は、CrCl ≤50 mL/分で0.26（95％信頼区間、0.12–0.54）、CrCl >50 mL/分で0.40（95％信頼区間、0.26–0.62）でした（腎機能による効果の差異のP値=0.33、有意差なし）。
- 主またはCRNM出血の絶対リスク低減は、腎機能障害のある患者でより大きかったです：CrCl ≤50 mL/分では100人年あたり10.1件少ない対、CrCl >50 mL/分では100人年あたり4.2件少ない（相互作用のP値=0.09）。
- アベラシマブによる出血リスクの低減は、主要出血のみを解析した場合や、軽微出血を含むより広範な複合エンドポイントを解析した場合でも一貫していました。
- アベラシマブの2つの用量群（90 mgと150 mg）は、腎機能に関係なく、リバロキサバンに対して同様の安全性優位性を示しました。
これらの結果は総じて、アベラシマブが、用量減量後も持続する腎機能障害による出血リスクの増加を緩和する可能性があることを示しています。
専門家コメント
心房細動とCKD患者の抗凝固管理は、主に出血合併症の高い傾向のために重要な課題となっています。現在の抗凝固薬（DOACを含む）は腎機能に基づいた用量調整が必要ですが、このアプローチは出血リスクを完全に回避するものではありません。アベラシマブのようなFXIを標的とする新規抗凝固薬は、止血を維持しつつ血栓塞栓症リスクを軽減する機序的に異なる経路を提供します。
AZALEA-TIMI 71の事前指定分析は、アベラシマブが腎機能の範囲全体、特に中等度の障害を含む範囲で好ましい安全性プロファイルを維持することを重要に強調しています。これらの結果は、FXI阻害が有効な血栓予防と出血リスクを分離する可能性があるという新興の証拠と一致しており、長年の未充足のニーズに対応しています。
ただし、制限点には、重度の腎機能障害（CrCl <15 mL/分）または透析を受けている患者が除外されていることが含まれます。これは、臨床実践において高リスクサブセットを表しています。さらに、本研究は主に出血アウトカムを評価しているため、異なる腎機能を持つ患者における脳卒中予防のアベラシマブの有効性が標準的な抗凝固療法と比較してどのように確立されるかについては、より大規模な第3相試験を通じて完全に確立される必要があります。
結論
AZALEA-TIMI 71の二次解析は、腎機能に関係なく、アベラシマブが心房細動患者におけるリバロキサバンと比較して出血リスクを低減することを示す強力な証拠を提供しています。この安全性の優位性は、従来の抗凝固療法レジメン下で出血リスクが高まる傾向にある中等度の慢性腎臓病患者において特に顕著です。
これらの知見は、アベラシマブが、心房細動を伴うCKD患者における潜在的に改善された安全性プロファイルを持つ有望な抗凝固薬であることを示していますが、脳卒中予防の有効性を確認し、高度な腎機能障害を持つ患者の理解を深めるために、さらなる研究が必要です。脆弱な集団における血栓症予防と出血リスクのバランスを効果的に取るような、ファクターXI阻害などの個別化された戦略が、抗凝固の未来を大きく左右するかもしれません。
参考文献
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