ハイライト
– 過剰な補助鉄摂取は炎症経路を通じてフェノタイプの加齢を加速させる。
– 総鉄摂取量と加齢との間にはU字型の関係があり、閾値以下の摂取では保護効果があり、それ以上では有害な影響がある。
– 食事からの鉄のみでは加齢は加速せず、サプリメントによる鉄過剰のリスクが強調される。
– 抗炎症性および抗酸化性の豊富な食事は鉄過剰による加齢促進効果を打ち消すことができる。
– 炎症は過剰な鉄補給に関連する加齢の加速の大部分（15.5%-25.6%）を仲介している。
研究背景と疾患負荷
鉄は酸素輸送、DNA合成、細胞呼吸など多くの生物学的プロセスに不可欠な微量元素である。しかし、鉄不足と過剰の両方が著しい健康リスクをもたらす。世界中で高齢化が進行する中、生物的な加齢に影響を与える修正可能な要因を理解することは不可欠である。フェノタイプ年齢は、生物学的年齢ではなく暦年齢を反映する複合バイオマーカーであり、単独の暦年齢よりも病態と死亡リスクをより正確に予測する。最近、多くの人口で一般的な栄養補助食品からの過剰な鉄摂取に関する懸念が高まり、炎症や酸化ストレスを介した加齢への潜在的な悪影響が指摘されている。興味深いことに、鉄は不可欠であるが、過剰な存在では反応性酸素種（ROS）の形成を触媒し、酸化損傷を促進する。これらの二重の役割が認識されているにもかかわらず、さまざまな源からの鉄摂取量とフェノタイプの加齢、そして炎症や酸化経路がこの関係に果たす役割との間の関係はまだ十分に解明されていない。
研究デザイン
この横断的研究は、2017-2018年の全米健康栄養調査（NHANES）のデータを利用し、20歳以上の8692人の参加者を対象とした。鉄摂取量は、食事源とサプリメントの両方から量化された。主要エンドポイントは、検証済みのバイオマーカーアルゴリズムから導き出されたフェノタイプ年齢の加速（PhenoAgeAccel）であった。鉄摂取量とPhenoAgeAccelの非線形関連性は、加重制約立方スプライン（RCS）を使用してモデル化された。多変量調整加重一般化線形モデル（GLMs）は、混雑因子を調整して効果サイズを評価するために適用された。K-meansクラスタリングは、鉄への共暴露パターンを識別し、鉄摂取量プロファイルに基づいて人口をグループに分割した。抗炎症性または抗酸化性の高い食事の潜在的な相互作用効果は、尤度比テストを使用して評価された。機序の経路を調査するために、仲介分析は炎症や酸化ストレスのバイオマーカーが鉄過剰とフェノタイプの加齢との関係にどの程度寄与しているかを量化した。さらに、貧血状態と女性の更年期後の状態に対する追加調整が行われ、これらの状態による混雑のリスクを制御した。
主要な知見
総鉄摂取量とPhenoAgeAccelの間に強固なU字型の関係が観察され、臨界点は1日あたり18.441 mgであった。この閾値未満では、鉄摂取量の増加は加齢の加速に対する保護効果（β = -0.126、つまり加齢の減速を示す）に関連していたのに対し、この閾値を超えるとフェノタイプの加齢が加速する（β = 0.021）ことが確認された。特に、食事からのみ得られる鉄は加齢の加速とは関連していないことが示唆され、典型的な食事範囲内での安全性が示された。
一方、サプリメントからの鉄摂取量はPhenoAgeAccelと有意な正の相関関係を示した（β = 0.017）、つまりサプリメントからの過剰な鉄は加齢の加速を促進することが示唆された。性差の有意な相互作用効果は認められなかった。
K-meansクラスタリングにより、参加者は2つの異なるグループに分類された。1つは、総鉄摂取量が主に設定された上限（UL）45 mg/日未満で、サプリメントからの鉄摂取量が最小限の「食事鉄基準（DIR）グループ」、もう1つは、すべてがUL閾値を超え、平均して総鉄摂取量の83.44%がサプリメントからの鉄で構成される「サプリメント駆動型鉄過剰（SDIO）グループ」である。SDIOグループはDIRグループと比較して、著しく速いフェノタイプの加齢を示した（β = 1.774, P < 0.05）、サプリメント駆動型鉄過剰の有害な影響を強調している。
注目すべきは、抗炎症性や抗酸化性の高い食事を摂取する参加者が有意な相互作用効果を示し、そのような食事パターンは鉄に関連する加齢の加速を打ち消した（相互作用のP値 = 0.025）。仲介分析は、炎症のバイオマーカーがサプリメント駆動型鉄過剰による加齢の加速の有害な影響を部分的に仲介しており、その効果の15.53%から25.63%を占めていることを示した。酸化ストレスのマーカーは、比較的弱い仲介効果を示した。
これらの知見の堅牢性は、貧血と更年期後の状態を制御した後も持続し、これらの状態による混雑のリスクを軽減した。
専門家コメント
この巧妙に設計された疫学的研究は、鉄摂取量が生物的加齢に及ぼす複雑な役割について貴重な洞察を提供している。大規模な全国代表コホートと洗練されたモデリングの使用により、その知見は力強いものとなっている。U字型カーブの特定は生物学的に説明可能であり、鉄の狭い治療窓を反映している——不足は生理機能を損なう一方、過剰は酸化と炎症損傷を引き起こす。
食事鉄とサプリメント鉄の区別は臨床的に重要である。サプリメント鉄は生理学的規制メカニズムを迂回し、全身的な鉄過剰を引き起こす可能性がある。これは、鉄過剰状態が慢性炎症状態や心血管疾患や神経変性などの加齢関連病理と関連しているという以前の文献と一致している。
炎症バイオマーカーによる部分仲介は、「炎症老化」が鉄過剰が加齢を加速する中心的なメカニズムであることを強調している。これは、全身炎症が加齢の特徴であるという広範な科学的コンセンサスと一致している。
有望なことに、この研究は抗炎症性および抗酸化性の豊富な食事が鉄誘発性加齢の加速を軽減する可能性があることを示しており、健康的な加齢を維持するための実現可能で低リスクの栄養介入を支持している。ただし、横断的デザインのため因果関係の推論が制限され、残存混雑が排除できない。さらなる縦断的および介入研究が必要であり、因果関係を明確にし、食事の変更戦略をテストする。
結論
この研究は、サプリメントからの過剰な鉄摂取が、炎症経路を介してフェノタイプの加齢を加速することを強力に示している。設定された上限を超えるサプリメント駆動型鉄過剰は、生物的加齢の速度を大幅に高める。しかし、抗炎症性または抗酸化性の豊富な食事パターンへの遵守は、これらの悪影響を相殺する可能性がある。医療従事者は、特に臨床的不足がない人口において、無差別な鉄補給を警告し、健康的な加齢を促進するためにバランスの取れた栄養を強調するべきである。今後の研究では、加齢人口における鉄恒常性と炎症の調整を目的とした標的介入を探索するべきである。
参考文献
Li B, Ming Z, Wang Y, Zhang Y, Zhou R, Zhang C, Wu Y, Wang G, Xie H, Li Y, Li R. Supplement-driven iron overload accelerates phenotypic aging via inflammatory biomarkers: Potential counteraction through anti-inflammatory or antioxidant diets. Redox Biol. 2025 Sep;85:103733. doi: 10.1016/j.redox.2025.103733. Epub 2025 Jun 19. PMID: 40570516; PMCID: PMC12246624.
Ganz T. Iron homeostasis in host defence and inflammation. Nat Rev Immunol. 2016 Aug;16(8):566-78. doi: 10.1038/nri.2016.84.
Lopez-Otin C, Blasco MA, Partridge L, Serrano M, Kroemer G. The Hallmarks of Aging. Cell. 2013 Jun 6;153(6):1194-217. doi: 10.1016/j.cell.2013.05.039.
Calder PC, Ahluwalia N, Albers R, Bosco N, Bourdet-Sicard R, Haller D et al. A consideration of biomarkers to be used for evaluation of inflammation in human nutritional studies. Br J Nutr. 2013 Aug 28;109 Suppl 1:S1-34. doi: 10.1017/S0007114512005115.
