ハイライト
本稿では、フェーズ3 SONIA試験における探索的な循環腫瘍DNA（ctDNA）解析について述べています。治療前のctDNAレベルは、進行性エストロゲン受容体陽性（ER+）、HER2陰性乳癌患者を、一線内分泌療法に早期にCDK4/6阻害剤を組み込むことによる有意な無増悪生存期間（PFS）延長をもたらす患者群と、低ctDNAレベルで早期CDK4/6阻害剤使用から利益を得られない患者群に分類できることが明らかになりました。これは、バイオマーカー主導の治療アプローチを提唱しています。
研究背景と疾患負荷
進行性ER陽性、HER2陰性乳癌は、疾患の多様性と内分泌抵抗性の発生により、依然として臨床的な課題となっています。CDK4/6阻害剤（パルボシクリブ、リボシクリブ、アベマシクリブ）と内分泌療法の併用は、この疾患設定において無増悪生存期間（PFS）と全生存期間（OS）を大幅に改善しています。しかし、CDK4/6阻害剤の最適な開始時期——一線または二線内分泌療法中——については、毒性、コスト、生活の質の観点から議論が続いています。以前の試験では、早期使用による生存利益に関する結果が混在していました。SONIAフェーズ3試験は、2回目の治療後のPFS（PFS2）を主要評価項目として、この問題を特に検討しましたが、コホート全体での有意な差は見られませんでした。
循環腫瘍DNAは、腫瘍負荷、分子変異、治療中の動態を反映する最小侵襲性バイオマーカーとして注目されています。ctDNA解析を活用してCDK4/6阻害剤療法のタイミングを個別化することで、治療効果を最大化し、不要な治療曝露を減らすことができます。
研究デザイン
SONIA試験は、511人の閉経後女性の進行性ER+/HER2−乳癌患者を対象としたオープンラベル、無作為化フェーズ3試験でした。患者は、一線治療としてCDK4/6阻害剤とアロマターゼ阻害剤（AI）の併用療法と、AI単独療法に割り付けられ、進行時に二線治療としてCDK4/6阻害剤とフルベストラントの併用療法を受けました。
基準時のctDNAレベルが、CDK4/6阻害剤療法のタイミングによって異なる利益をもたらす患者を識別できるかどうかを調査する探索的バイオマーカー解析が事前に規定されていました。409人の患者から一線治療前の血漿を採取し、細胞遊離DNAが抽出されました。修飾された高速非整倍体スクリーニングテスト-シーケンシングシステム（mFAST-SeqS）を使用して、全ゲノム非整倍体スコアを計算し、ctDNAレベルの代理指標としました。患者は、ctDNA高水平（非整倍体スコア≥5）とctDNA低水平（非整倍体スコア<5）の2つのグループに分類されました。
2回の治療後のPFS（PFS2）と1回の治療後のPFS（PFS1）の主要解析が、これらのctDNAサブグループ内で行われ、コックス比例ハザードモデルを使用して早期と遅延のCDK4/6阻害剤戦略を比較しました。
主要な知見
ctDNAデータのある409人の患者のうち、141人（34.5%）が高全ゲノム非整倍体スコアを示し、基準時の腫瘍DNAレベルが高いことを示唆しました。
ctDNA高水平サブグループでは、一線CDK4/6阻害剤使用は、二線使用と比較してPFS2を有意に改善し、ハザード比（HR）が0.58（95%信頼区間[CI]、0.38–0.88）となりました。これは、早期CDK4/6阻害剤治療により、これらの患者の2回の治療後の進行または死亡リスクが42%低下することを意味します。
一方、ctDNA低水平サブグループでは、早期CDK4/6阻害剤使用はPFS2の改善をもたらさず、遅延療法と比較して（HR 1.36；95% CI、0.95–1.96）、利益がないだけでなく、逆に悪化する可能性があることが示されました。
PFS2に対する治療戦略と非整倍体スコアの相互作用検定は統計的に有意（P=0.004）であり、ctDNAレベルがCDK4/6阻害剤導入のタイミングを予測するバイオマーカーであることを支持しています。
PFS1の解析でも結果は一致していました。安全性、健康関連生活の質、費用対効果のデータは、主要なSONIA試験報告書で報告されていますが、この探索的解析ではctDNA分類による影響は有意ではありませんでした。
専門家のコメント
この革新的なctDNA解析は、治療前の腫瘍DNA負荷が、進行性ER+/HER2−乳癌における個別化治療決定を支援する強力な証拠を提供しています。ctDNA高水平の患者はより進行または広範な疾患を有する可能性が高く、早期CDK4/6阻害により有意な利益を得ることができます。一方、ctDNA低水平の患者は、全体的な臨床的結果を損なうことなく、二線治療までCDK4/6阻害剤を延期することができるでしょう。
mFAST-SeqSアッセイは迅速かつ費用対効果の高いツールであり、このバイオマーカーを日常臨床に導入する可能性を高めます。ただし、独立したコホートでの検証や、他の臨床的・分子的特徴（ESR1変異、同源修復欠損など）との統合により、精度がさらに向上することが期待されます。
潜在的な制限には、この解析の探索的性質と、乳腺癌における非整倍体スコアの事前定義された閾値の欠如があります。CDK4/6阻害剤の種類や患者特性の違いが一般化可能性に影響を与える可能性があります。ctDNAレベルの予測有用性を確認するための前向きなバイオマーカー主導の試験が必要です。
結論
SONIAフェーズ3試験の探索的ctDNA解析は、進行性ER+/HER2−乳癌における早期または遅延のCDK4/6阻害剤療法の決定に有用な予測バイオマーカーとして、循環腫瘍DNAレベルを特定しています。このバイオマーカー主導のアプローチは、治療効果を最適化し、不要な毒性を最小限に抑え、費用対効果を向上させることで、早期CDK4/6阻害から最も利益を得る可能性のある患者を選択することができます。
さらに、ctDNAメトリクスを臨床決定アルゴリズムに統合し、前向きに検証することで、この一般的で多様な乳癌サブタイプにおける個別化管理への重要な進歩となる可能性があります。
参考文献
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