序論：脳のエネルギー需要とグリオブラストーマの課題
人間の脳は体質量の約2％しか占めていませんが、思考、記憶、身体の制御に必要なエネルギーの約20％を消費します。このエネルギーの大部分は、主な燃料であるグルコースから供給されます。しかし、最も一般的で悪性度の高い脳腫瘍であるグリオブラストーマ（GBM）が存在する場合、この重要なグルコースが不気味な方法で再利用されます。正常な脳機能を支えるのではなく、GBMは自己の急速な増殖と侵襲のための「建設材料」としてグルコースを利用し、化学療法や放射線療法に対する抵抗力も強めます。
9月3日、Nature誌に掲載された画期的な研究で、手術中および生マウスモデルにおける人間の脳腫瘍のグルコース代謝のリアルタイム追跡が初めて明らかにされました。このブレイクスルーは、GBMの攻撃性の根底にある隠れた代謝戦争を照らし出し、標的化した介入の新しい道を開きました。
リアルタイムでのグルコース代謝の追跡：代謝のGPS
健康な脳組織とGBM腫瘍がどのように異なるかを理解するために、研究者たちは患者と生マウスの血液中に、安定同位体炭素-13（13C-グルコース）でラベル付けされた特別な形のグルコースを注入しました。これらのラベル付けされたグルコース分子はGPSシステムのように機能し、各代謝ステップで形成される副産物内に独自の13Cシグネチャーを残します。
手術中、医師は腫瘍組織と隣接する正常な皮質を同時に切除しました。質量分析装置を使用してこれらのサンプルを分析することで、科学者たちは13C原子がどこに現れるかを定量化できました。これにより、グルコースの炭素がエネルギーに「燃やされる」のか、腫瘍の分子構造に「組み込まれる」のかを決定できます。
正常な脳のグルコース利用：ニューロンと会話のエネルギーサプライ
健康な脳皮質では、グルコースは主に2つの重要な経路を燃料として使用します：
• TCAサイクルによるエネルギー生成：グルコースはミトコンドリアに入り、三羧酸（TCA）サイクルを経て豊富なATPを生成し、神経細胞のエネルギー需要を満たします。
• 神経伝達物質の合成：グルコースはグルタミン酸やGABAなどの主要な神経伝達物質の生成を維持します。これらは神経細胞間のシグナル伝達に不可欠です。
この効率的なシステムは、脳の電力需要と複雑な通信ネットワークをサポートします。
グリオブラストーマの代謝再配線：効率性の低下と腫瘍の構築
研究では、GBM腫瘍内の著しい代謝再配線が明らかになりました：
• TCAサイクルの減少：グルコースの炭素がTCAサイクルに進入する割合が大幅に低下します。代わりに、腫瘍は外部から乳酸やアミノ酸を摂取し、高効率のグルコース酸化経路を放棄します。
• 抑制性神経伝達物質（GABA）の生産停止：GABAの合成がほぼ停止し、腫瘍の侵襲を容易にするより「騒音」の多い微小環境が作られます。
• ヌクレオチドとNADHの合成増加：エネルギー生成から余ったグルコースの炭素は、DNAやRNAの構成要素であるヌクレオチド（ピリミジンとピリミジン）や、生合成とDNA修復を駆動するNADHの合成に再ルーティングされます。この変化は腫瘍の複製を加速し、放射線損傷に対する抵抗力を高めます。
セリンの「デリバリー」戦略：グルコースの節約
グルコースの炭素を最大限に活用するために、GBMは環境中のアミノ酸であるセリンを利用します。正常な脳組織とは異なり、GBM細胞はセリントランスポーターを過剰発現し、血液から直接セリンを輸入します。これにより、セリンを自ら合成する代わりに、グルコースの炭素をヌクレオチドの生成に優先的に割り当てることができます。
セリン/グリシン制限食：新しい代謝療法
この脆弱性を活用するために、研究者たちはセリンとグリシンを含まない特殊な食事（-SG食）を処方しました。マウスモデルでは、この食事が血中のセリンレベルを25％低下させ、同時に腫瘍内のセリンとヌクレオチド濃度も低下させました。攻撃的なGBM腫瘍（HF2303とGBM38）は食事によって有意に縮小し、細胞増殖マーカー（Ki-67指数）が低下し、全生存期間が延長しました。
さらに、-SG食と標準的な化学放射線療法を組み合わせることで、以前は治療抵抗性であったGBM12を含むすべての試験腫瘍に対する治療効果が向上しました。これは強力な相乗効果を示しています。
特に、正常な脳代謝は、グルコースからセリンを合成する能力があるため、ほとんど影響を受けず、健全な組織を保護する治療窓が示されています。
臨床的意義：個別化代謝療法への道
これは、安定同位体トレーシングを人間の脳手術に大規模に使用した初めての大規模研究で、GBMの代謝の弱点を定量的に明らかにしました。主なポイントは以下の通りです：
1. グリオブラストーマのグルコース代謝再配線は測定可能で標的化可能です。
2. セリンとグリシンの飲食制限は、低コストで低毒性の従来の治療法の補完手段となります。
3. 術前の短期間の同位体トレーシングは、患者の環境セリン依存性を予測し、代謝介入に最も利益を得られる患者を分類することができます。
現在、臨床試験（NCT05078775）が進行中で、患者固有の代謝プロファイルを個別化治療計画に統合しようとしています。近い将来、外科医は手術前の数時間のグルコーストレーシングを行い、グリオブラストーマの重要な代謝サポートを「カットオフ」するための個別の飲食推奨を可能にします。
症例紹介：エミリーのグリオブラストーマ代謝の旅
エミリーは52歳の教師で、グリオブラストーマと診断され、手術を受けました。実験的なプロトコルの一環として、彼女は手術前に13C-グルコースを投与され、腫瘍のリアルタイム代謝マッピングが行われました。分析結果では、細胞外セリンの高摂取が明らかになりました。
彼女の臨床チームは、標準的な化学放射線療法とセリン/グリシン制限食を組み合わせることを助言しました。数ヶ月後、MRIスキャンでは腫瘍の有意な縮小が見られ、エミリーは神経学的症状が少なくなったと報告しました。この個別化アプローチは、正確な生化学的フィンガープリントに基づく代謝療法の可能性を示しています。
結論
この先駆的な研究は、グリオブラストーマの代謝に関する理解を一変させ、腫瘍がグルコースをエネルギーではなく分子構築材料として利用し、環境中のアミノ酸を利用して急速な成長と治療抵抗性を維持する仕組みを明らかにしました。これらの知見は、正常な脳組織を傷つけることなく腫瘍を選択的に飢餓させる革新的でコスト効果の高い代謝介入の道を切り開きます。
この分野が進展するにつれて、代謝プロファイルを日常的な臨床ケアに組み込むことで、グリオブラストーマの治療が革命化され、この恐ろしい病気に立ち向かう患者の生存率と生活の質が向上することが期待されます。
参考文献
• Zhu Z, et al. Real-time tracing of glucose carbon reveals metabolic reprogramming in human glioblastoma. Nature. 2025 Sep 3; DOI:10.1038/s41586-025-09460-7.
• ClinicalTrials.gov. NCT05078775. Diet and metabolism-based treatment in glioblastoma. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05078775
• Warburg O. On the origin of cancer cells. Science. 1956 Feb 24;123(3191):309-14.
• Vander Heiden MG, Cantley LC, Thompson CB. Understanding the Warburg effect: the metabolic requirements of cell proliferation. Science. 2009 May 22;324(5930):1029-33.
• Locasale JW. Serine, glycine and one-carbon units: cancer metabolism in full circle. Nat Rev Cancer. 2013 Aug;13(8):572-83.
