ハイライト
- 肛門生殖器基底細胞がん（BCC）は、主に日焼けしない部位である外陰部や肛門周囲に影響を与え、典型的なUV露出部位のBCCとは異なります。
- これらの腫瘍は、低い変異負荷、UV変異シグネチャーの欠如、頻繁なPTCH1変異を示し、ソニックヘッジホッグ（SHH）経路への依存性を確認しています。
- 7年間で15％の局所再発率が報告され、UV誘発BCCよりも高い再発率を示しており、慎重な臨床フォローアップの必要性を強調しています。
- HPV感染は関与していないものの、一部の外陰部BCCは硬化性苔癬上に発生することから、異なる病態が示唆されています。
研究背景と疾患負担
基底細胞がんは、最も一般的な皮膚がんであり、累積した紫外線損傷により日焼け部位に発生することが多いです。しかし、肛門生殖器BCCは、日焼けしない部位である外陰部、肛門周囲、生殖器領域に発生する希少なサブタイプです。その希少性により、臨床的行動、ゲノム的特性、リスク要因の理解が制限されてきました。これらの部位での疾患負担には、早期診断の困難さ、解剖学的・機能的な考慮による治療の複雑さ、局所再発による生活の質への大きな影響があります。さらに、硬化性苔癬などの慢性炎症性皮膚疾患が、皮膚がんのリスクに関連しているため、これらの疾患が腫瘍形成に寄与する可能性があります。肛門生殖器BCCの臨床的・分子的特性を理解することは、典型的なUV関連BCCとは異なる管理と監視戦略をカスタマイズするために重要です。
研究デザイン
この後ろ向き・前向きコホート研究は、フランスで2006年から2024年にかけて診断された50人の肛門生殖器BCC患者を対象としています。コホートの平均年齢は78歳で、女性が80％を占めています。研究者たちは、腫瘍の位置、組織学的サブタイプ、大きさ（平均4.1cm）、放射線曝露歴を含む臨床的症状を広範囲にわたってレビューしました。
治療法は主に手術切除のみ（患者の84％）で、少数の患者（6％）は術前にヘッジホッグ経路阻害剤を投与して腫瘍の負荷を減らしました。結果には、局所再発（前のBCC手術痕内で新たな腫瘍が発生することを厳密に定義）が含まれており、さらにHPV検査と硬化性苔癬の組織学的検査が行われ、潜在的な病態貢献因子を評価しました。
腫瘍の一部（n=12）と非腫瘍組織がゲノムプロファイリングを受け、変異負荷、ドライバーミューテーションの存在、UVシグネチャ変異、経路依存性を調査しました。
主要な知見
肛門生殖器BCCは、女性では主に外陰部（50症例中の34症例）、男性では主に肛門周囲（5症例）に影響を与えました。約18％の外陰部BCCは、組織学的に確認された硬化性苔癬の背景に発生しており、慢性皮膚疾患が腫瘍形成に寄与する可能性が示唆されました。
HPV検査はすべての症例で陰性でした（p16免疫染色異常を伴う症例も含む）ことから、HPVがこれらの腫瘍の病因因子ではないことが示されました。これは、肛門生殖器扁平上皮がんとは対照的です。
コホートの中で、過去に放射線治療を受けた3人の患者は、以前に照射された部位に腫瘍が発生しており、選択的な症例における放射線が潜在的なリスク要因であることを示しています。
組織学的には、腫瘍はほぼ均等に結節型（46％）と浸潤型（45％）に分かれ、平均腫瘍サイズは4.1cmと著しく大きかったことから、遅延診断やより侵襲的な進行を示唆しています。
臨床結果については、中央値7年のフォローアップ期間中に15％（48人の治療を受けた患者のうち7人）で局所再発が見られ、これは日焼け部位のBCCで通常観察されるものよりも高い再発率であり、異なる臨床経過を示しています。
ゲノム解析では、サンプルされた腫瘍全体で低い変異負荷が見られ、典型的なBCCに特徴的なUV関連変異シグネチャーは欠如していました。TP53変異はUV誘発BCCで頻繁に見られるのに対し、希少（2症例）であり、PTCH1変異は頻繁（12症例中の9症例）に見られ、異常なソニックヘッジホッグ（SHH）経路活性化が肛門生殖器BCCの病態発生に重要な役割を果たしていることを強調しています。
これらのゲノム的知見は、肛門生殖器BCCが遺伝的にSHH経路の不規則性に依存しているものの、UV駆動BCCとは根本的に異なる変異プロファイルを持つことを確認しています。
専門家のコメント
肛門生殖器BCCの包括的な臨床的・分子的特性化は、日焼け部位の対応策とは異なる重要な違いを明確にしています。UV変異シグネチャーの欠如とTP53変異の限定的な変異は、異なる発がんメカニズムを示唆しており、PTCH1変異によって引き起こされるSHH経路の活性化が主要な原因と考えられます。
一部の症例での硬化性苔癬との関連は、慢性炎症が腫瘍発生の促進因子である可能性について興味深い問いを開きます。これは、硬化性苔癬の既知の発がん促進微小環境を支持する仮説です。HPV検査の陰性結果は、他の肛門生殖器悪性腫瘍とは対照的に、ウイルス性発がんを否定します。
高い局所再発率は、治療後の厳格なフォローアップと、おそらく革新的な多様な治療法の必要性を強調しています。少数の症例で使用されたヘッジホッグ阻害剤の新規治療法は有望ですが、前向き試験でのさらなる評価が必要です。
研究の制限点には、比較的小規模なゲノムサンプルサイズと後ろ向きデザインがあります。ただし、前向き要素と長期フォローアップは、貴重な洞察を提供しています。今後の研究では、これらの知見を大規模な多施設コホートで確認し、これらの分子的差異の治療的意義を探求すべきです。
結論
肛門生殖器基底細胞がんは、UV誘発BCCとは異なる希少だが臨床的に重要な実体です。主に高齢女性の外陰部に影響を与え、硬化性苔癬上に発生する可能性があり、治療後の局所再発リスクが高いです。
分子プロファイリングは、低い変異負荷、UV関連変異の欠如、頻繁なPTCH1変異が、ソニックヘッジホッグ経路の不規則性を引き起こすことから、独自の生物学的特性と臨床的行動に基づく専門的な診断、治療、監視戦略の必要性を示しています。
医師は、これらの腫瘍の攻撃的な再発プロファイルと異なる病態発生を考慮に入れ、最適な結果を達成し、肛門生殖器機能を維持するために、肛門生殖器BCCの管理に注意を払う必要があります。
参考文献
Dousset L, Yurchenko AA, Chanal J, Beylot-Barry M, Samimi M, Chabane D, Aractingi S, Nassar D, Alkobtawi M, Quereux G, Berard F, Geffrier C, Plantier F, Ly S, Herms F, Jullie ML, Jouary T, Lamant L, Battistella M, Nikolaev SI, Basset-Seguin N. Genomic and clinical characterization of anogenital basal cell carcinoma: a retrospective and prospective cohort study. J Am Acad Dermatol. 2025 Aug 23:S0190-9622(25)02680-5. doi: 10.1016/j.jaad.2025.08.054. Epub ahead of print. PMID: 40854498.
