はじめに
拡張型心筋症（DCM）は、左室または両室の拡大と収縮機能低下を特徴とする心不全の主要な原因です。遺伝的原因、特に単一遺伝子変異は、約3分の1のDCM症例に関与しています。臨床的には、DCMは男性が女性の約2倍の頻度で罹患しますが、これは診断バイアスを反映しているのか、あるいは遺伝的感受性や疾患の浸透率の性差によるものなのかは明確ではありません。本研究では、遺伝的構造における性差を系統的に検討し、特定の遺伝子変異体がDCM患者において性差のある浸透率を持つかどうかに焦点を当てました。
研究デザインと方法
本研究では、11の英国センターから902人の成人DCM患者を前向きに募集しました。厳格な品質管理後、830人の無関連患者が全ゲノムシークエンス（WGS）を受けました（うち33%が女性）。患者は、ESCの最新ガイドラインに基づいてDCMの診断基準を満たしており、単独で負荷条件や冠動脈疾患で説明される症例は除外されました。変異体解析は、12の確定的なDCM関連遺伝子に焦点を当て、希少変異体（マイナー等位体頻度<0.01%）を結果に基づいて分類しました：予測された機能喪失（pLoF）、ミスセンス、および結合蛋白質変異体（PAVs）。頻度の比較は、男性と女性の間で行われ、Fisherの正確検定と虚偽発見率調整を使用して統計的に有意な差を識別しました。
さらに、469,397人のUK Biobank参加者の全エクソームシークエンスデータを使用して、デスモプロカイン（DSP）遺伝子変異体の性差に関する関連分析を検証しました。浸透率推定は、症例と対照群の集団等位体頻度から生成され、性別によって層別化されました。
主要な知見
主要な知見は、デスモプロカイン遺伝子（DSP）の変異体が、男性よりも女性で有意に頻繁に存在し、DCMのリスクをより大きく高めることです。具体的には、7.3%の女性患者がDSPの蛋白質変異体を有していたのに対し、男性は2.5%でした（オッズ比3.04、95%信頼区間1.44–6.63、P_FDR=0.0092）。同様に、予測された機能喪失（pLoF）変異体は、女性の2.2%に対して男性は0.36%でした（オッズ比6.19、95%信頼区間1.1–63）。この女性優位性は、UK Biobankコホート内でも確認され、DSP pLoF変異体は女性DCM症例で男性の10倍の頻度で見られました。
一方、他の既知のDCM遺伝子（LMNA、RBM20、SCN5A、TTN、FLNC、DES、MYH7）の変異体頻度には、有意な性差は見られませんでした。特に、ティチントリン欠失変異体（TTNtvs）は、男性でより高い浸透率を示しました（18%対6%の女性浸透率）、TTN関連DCMの男性の感受性を強調しています。
| (i) Burden analysis in DCM cohort | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Females (N=274) |
Males (N=556) |
OR (95%CI) |
P value (FDR-adjusted) |
|||
| Gene | N | % | N | % | ||
| FLNC | 2 | 0.73 | 4 | 0.72 | 1.01 [0.09 – 7.13] | 1.00 |
| TTN | 37 | 13.50 | 105 | 18.88 | 0.67 [0.43 – 1.02] | 0.12 |
| DES | 2 | 0.73 | 6 | 1.08 | 0.67 [0.07 – 3.80] | 1.00 |
| MYH7 | 10 | 3.65 | 12 | 2.16 | 1.72 [0.65 – 4.40] | 0.75 |
| DSP | 20 | 7.30 | 14 | 2.52 | 3.04 [1.44 – 6.63] | 0.0092 |
| LMNA | 7 | 2.55 | 8 | 1.44 | 1.79 [0.55 – 5.73] | 0.54 |
| RBM20 | 5 | 1.82 | 7 | 1.26 | 1.46 [0.36 – 5.39] | 0.54 |
| SCN5A | 6 | 2.19 | 8 | 1.44 | 1.53 [0.43 – 5.10] | 0.54 |
| (ii) Population penetrance estimates | ||||||
| Gene | Female penetrance [95% CI] |
Male penetrance [95% CI] |
||||
| TTN pLoF | 0.06 [0.04 – 0.09] | 0.18 [0.14 – 0.25] | ||||
| DSP pLoF | 0.11 [0.06-0.20] | 0.02 [0.01-0.07] | ||||
浸透率推定では、DSP pLoF変異体の全体的な浸透率は約8%であり、女性では11%、男性では2%と、女性で著しく高いことが示されました。これらの知見は、性差のある遺伝的リスクプロファイルを示唆し、女性患者に大きな臨床的影響を及ぼす可能性があります。
専門家のコメント
デスモプロカイン変異体の性差のある浸透率の識別は、DCMの遺伝的基礎を解明する重要な進歩です。ほとんどのDCM遺伝子は常染色体ですが、女性と男性に対する異なる影響は、遺伝子、ホルモン環境、環境要因との複雑な相互作用を含む可能性があります。DSP関連心筋症は悪性の結果と関連しており、女性の性別がこのサブグループ内の不良予後のマーカーとして浮上しており、性別に合わせたリスク評価と管理アプローチの必要性を強調しています。
全体的なDCM罹患率における男性優位性は、TTNなどの他の遺伝子や非遺伝的修飾因子の性差による浸透率に関連している可能性があります。本研究の限られた祖先多様性は、広範な適用性を制限しており、DCMの遺伝子学における性別と祖先の相互作用を完全に解明するために、多様なコホートが必要であることを示唆しています。
女性のDSP変異体によるDCMへの感受性の増加を駆動するメカニズムを理解することは、個別化された監視と治療戦略に情報を提供することができます。さらに、生殖歴やホルモンの影響は、今後の研究で解決すべき重要な未解決の要因です。
結論
この包括的な遺伝子解析は、デスモプロカイン遺伝子の変異体が、TTNなどの他の主要なDCM遺伝子とは対照的に、女性において拡張型心筋症の発症リスクと浸透率を有意に高めることを明らかにしました。これらの知見は、DCMの遺伝的構造の性差を解明し、遺伝子診断、予後、管理における性別の考慮の重要性を強調しています。性差による浸透率の理解を進めることが、心血管ケアにおける精密医療アプローチを向上させ、DSP変異体を有する高リスク女性患者の予後改善につながる可能性があります。
今後の研究では、環境、ホルモン、生殖要因を遺伝子とともに統合し、DCMの複雑な性差の病態生理学を解明することを目指すべきです。
参考文献
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- Mazzarotto F, Tayal U, Buchan RJ, et al. 単一遺伝子性拡張型心筋症の遺伝的貢献の再評価. Circulation. 2020;141(5):387–398.
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- Pinto YM, Elliott PM, Arbustini E, et al. 拡張型心筋症の定義の改訂案. Eur Heart J. 2016.
