研究の背景と疾患負担
インスリン様ペプチド1（GLP-1）受容体作動薬は、さまざまな疾患状況での心血管系の利益をもたらす重要な治療薬として注目されています。これらの薬剤は、心血管リスクの低下や虚血イベントに関連する損傷の制限の可能性を示しています。しかし、冠動脈バイパスグラフト術（CABG）や大動脈弁置換術などの心肺バイパス（CPB）支援下の手術中の使用については不確かな点が残っています。これらの手術は、虚血再灌流損傷や全身炎症反応により大きなストレスが伴い、しばしば死亡、脳卒中、腎不全、または心不全などの悪影響を引き起こします。これらの合併症を軽減するために周術期管理を最適化することは、継続的な臨床課題であり、CPB中に有効な心臓保護補助療法に対する未充足のニーズがあります。
研究デザイン
この単施設、無作為化、二重盲検臨床試験では、2×2因子設計を使用して2つの介入を同時に調査しました：酸素化戦略（自由なFiO2 100%対制限的なFiO2 50%）と、GLP-1受容体作動薬エクセナチドの投与またはプラシーボの投与をCPB中および直後に実施しました。本報告はエクセナチド介入に焦点を当てています。対象者は、選択的にCPB支援下のCABGまたは大動脈弁置換術を受ける成人患者で、主に低リスクプロファイルを持つ者でした。患者はCPB中およびバイパスから離脱後1時間に17.4 μgのエクセナチドまたはプラシーボの投与を受けました。
主要複合エンドポイントは、死亡、脳卒中、透析が必要な腎不全、または新規または悪化した心不全の最初の発生までの時間を、中央値5.9年の追跡期間で評価しました。二次エンドポイントには、治療の安全性プロファイルを評価するための予め定義された有害事象が含まれました。
主要な知見
試験では1,389人の患者が分析され、エクセナチド群とプラシーボ群の基線特性はバランスが取られていました。中央値5.9年（範囲2.5〜6.3年）の追跡期間中、エクセナチド群では170人（24%）、プラシーボ群では165人（24%）が複合主要エンドポイントを経験しました。統計解析では、最初の主要事象のタイミングや発生率に有意差は認められませんでした（ハザード比1.0；95%信頼区間[CI] 0.83〜1.3；P=0.80）。さらに、グループ間の有害事象の頻度に統計学的に有意な差は認められず、安全性プロファイルは同等であることが示されました。
因子酸素化介入に関しては、CPB中およびその後に制限的な酸素と自由な酸素を投与した患者間で結果に差異は見られませんでしたが、これらの結果は本記事の焦点ではありません。
専門家のコメント
慢性状態でのGLP-1受容体作動薬の心血管系への利益を示唆する以前の証拠にもかかわらず、本試験では、選択的にCPB支援下のCABGまたは大動脈弁置換術を受ける患者における周術期の急性エクセナチド投与が、死亡や主要臓器障害の保護効果をもたらさないことが報告されました。主に低リスクの患者コホートは、増分的な利益を検出する能力を制限した可能性があります。さらに、CPB周辺での比較的短い期間のエクセナチド投与は、慢性心血管疾患における長期投与プロトコルとは異なる可能性があります。
メカニズム的には、エクセナチドの心臓保護効果が、心筋グルコース取り込みの改善、抗炎症効果、虚血再灌流損傷の軽減によって示唆されていますが、これらの効果が手術のコンテキストで現れるためには持続的な曝露や他の戦略との組み合わせが必要かもしれません。これらの知見は、術後合併症を駆動する要因の複雑な相互作用と一致しており、GLP-1受容体活性化を超えた多目標介入が必要であることを示唆しています。
今後の研究では、異なる投与量、タイミング、または患者集団（例：高リスクまたは糖尿病患者）を探索し、特定のサブセットが周術期のGLP-1作動薬療法から利益を得るかどうかを明確にすることが望まれます。
結論
厳密に実施された無作為化、二重盲検試験では、心肺バイパス中および直後のエクセナチド投与が、選択的に冠動脈バイパスグラフト術または大動脈弁置換術を受ける低リスク患者における死亡、脳卒中、透析が必要な腎不全、または新規または悪化した心不全の発生率を減少させないことが示されました。安全性プロファイルはプラシーボと同等であり、この設定での介入の耐容性を支持していますが、効果性を支持していません。
これらの結果は、類似の患者集団での心臓保護のためにエクセナチドの日常的な使用が正当化されないことを示唆しています。医師は、確立された周術期管理戦略に依存し、GLP-1作動薬が心臓外科治療における役割を定義するためのさらなる証拠を待つべきです。
参考文献
Kjaergaard J, Møller CH, Wiberg S, et al. Efficacy of the Glucagon-Like Peptide-1 Agonist Exenatide in Patients Undergoing CABG or Aortic Valve Replacement: A Randomized Double-Blind Clinical Trial. Circ Cardiovasc Interv. 2025 May;18(5):e014961. doi: 10.1161/CIRCINTERVENTIONS.124.014961. Epub 2025 Apr 23. PMID: 40265262.
