ハイライト
- 高用量不活化インフルエンザワクチン（HD-IIV）は、65歳以上の成人において、標準用量ワクチン（SD-IIV）と比較して、インフルエンザ関連および心血管（CV）イベントに関連する入院を著しく減少させます。
- この大規模な実践的な無作為化試験では、10,000人以上の心不全（HF）患者が含まれ、HD-IIVの保護効果は疾患の重症度や治療に関係なく、HFサブグループ間で同様でした。
- 研究結果は、高リスク集団におけるインフルエンザ誘発性CV合併症とHF入院を減らすための優れた予防戦略としてHD-IIVを支持しています。
研究背景と疾患負担
インフルエンザ感染は、特に高齢者や心不全（HF）などの慢性心血管疾患を持つ人々にとって、依然として大きな公衆衛生上の課題であり、高い死亡率と病態を引き起こします。インフルエンザは全身炎症、血行動態ストレス、心筋損傷を引き起こし、HFの急性悪化や心筋梗塞、脳卒中、心不全入院などの心血管（CV）イベントのリスクを高めます。既存のガイドラインでは、HF患者に対して年1回の標準用量不活化ワクチン（SD-IIV）接種を推奨していますが、免疫老化やHF関連の免疫異常により、この集団でのワクチンに対する免疫反応は不十分である可能性があります。
高用量不活化インフルエンザワクチン（HD-IIV）は、SD-IIVの抗原量の4倍を含み、高齢者の免疫原性と臨床効果を向上させるために開発されました。しかし、HF患者に特化したその影響は確立されていませんでした。DANFLU-2試験は、高用量ワクチンが、特に基準となるHFを持つ高齢者デンマーク人口において、インフルエンザ関連およびCV入院を減少させるかどうかを評価することにより、このギャップを埋めています。
研究デザイン
DANFLU-2試験は、2022/2023年から2024/2025年にかけて3つの連続したインフルエンザシーズンにわたり、デンマーク全土で行われた大規模な実践的な前向き個別無作為化オープンラベル試験です。試験には、65歳以上の地域住民が参加し、1:1でHD-IIVまたはSD-IIVの接種がランダムに割り当てられました。
終点は、デンマークの国民保健医療レジストリへのリンクによって厳密に確認され、インフルエンザ関連疾患、検査確定インフルエンザ（LCI）、すべての心血管疾患、呼吸器疾患、およびHF特異的入院に関する包括的な検出が可能でした。また、基準となるHFの状態による効果の変動と、HFの持続期間、最近の入院、バイオマーカー値（N末端プロB型ナトリウム利尿ペプチド）、デバイス療法による層別分析も行われました。
この事前に指定されたサブ解析では、基準となるHFを持つ10,410人の参加者（女性27.4%、平均年齢76.0 ± 6.3歳）に焦点を当て、HFを持たない参加者との臨床結果を比較しました。
主要な知見
試験には、合計332,438人の参加者（女性48.6%、平均年齢73.7 ± 5.8歳）が登録され、HFサブグループが含まれていました。全体のコホートにおいて、HD-IIV受領者は、SD-IIV受領者と比較して、インフルエンザ関連疾患、LCI、呼吸器疾患、CV疾患、およびHFイベントの入院発生率を統計的に有意に減少させました。
HFを持つ参加者において、HD-IIV対SD-IIVのリスク比（RR）は一貫しており、臨床的な利益を示唆していましたが、いくつかの信頼区間が1を含んでいたため、このサブグループでの検出力が限られていることを反映していました：
- インフルエンザ関連入院：RR 0.48 (95% CI, 0.20–1.06; pinteraction=0.64)
- LCI入院：RR 0.55 (95% CI, 0.29–1.02; pinteraction=0.59)
- 呼吸器疾患入院：RR 0.89 (95% CI, 0.77–1.02; pinteraction=0.34)
- CV疾患入院：RR 0.86 (95% CI, 0.72–1.02; pinteraction=0.34)
- HF入院：RR 0.82 (95% CI, 0.61–1.11; pinteraction=0.83)
HFの有無による有意な相互作用は観察されず、HF有無に関わらず、ワクチンの効果が類似していることを示唆しています。
心不全の特性（最近診断されたか遠隔診断されたか）、最近のHF入院、最新のN末端プロB型ナトリウム利尿ペプチドレベル、心臓デバイス療法の有無による層別解析では、HD-IIVに有利な一貫したポイント推定値が得られ、顕著な異質性はありませんでした。
安全性データはこの解析では強調されていませんが、以前の研究では、高齢者でのHD-IIVの適切な安全性プロファイルが確認されています。
専門家コメント
DANFLU-2試験の事前に指定された探索的解析は、HFを持つ成人におけるインフルエンザワクチン用量戦略の最大の無作為化評価を構成しています。研究結果は、高用量インフルエンザワクチンが高齢者集団、特に慢性心血管疾患を持つ人々において、より強い免疫反応と高い血清保護率を引き出すという以前の証拠と一致しています。HF患者は、インフルエンザ誘発性の悪化や心血管イベントに対する脆弱性が高いため、HD-IIVによって提供される免疫原性の向上は、おそらく有意な臨床的利益に相当します。
一部のHFサブグループ解析の信頼区間が1を横切っていましたが、効果の方向性と大きさの一貫性、およびHFの有無による有意な相互作用がないことから、知見の堅牢性が強化されます。実践的なデザインとレジストリに基づく結果の確認は、日常的な臨床実践に対する強い外部妥当性を確保します。ただし、オープンラベルアプローチは若干のバイアスを導入する可能性がありますが、入院や検査確定は客観的な結果です。
これらの結果は、HF患者のワクチン戦略の再考を支持し、この高リスク集団でのHD-IIV使用の推奨を広げる可能性があります。メカニズム的には、インフルエンザ誘発性の全身炎症と内皮機能不全は、HFの悪化や急性CVイベントを引き起こす可能性があり、より効果的なワクチン誘発性免疫によって緩和される可能性があります。
結論
DANFLU-2試験の事前に指定された解析は、65歳以上の成人、特に心不全患者において、高用量インフルエンザワクチンが標準用量ワクチンと比較して、インフルエンザ関連疾患と心血管合併症に対する優れた保護を提供することを示しています。HFサブグループ間の類似の効果は、この予防戦略の汎用性を強化します。
HF集団におけるインフルエンザ誘発性の有害心血管アウトカムの負担が大きいことを考慮すると、これらの知見は、入院を削減し、健康結果を改善するために、高用量インフルエンザワクチンをルーチンケアに組み込むことを支持しています。費用対効果や長期的な利益を探るさらなる研究は、政策調整やガイドラインの更新を支援する可能性があります。
参考文献
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