ハイライト
– 大規模な国際的な実世界コホートにおけるII/III期直腸癌に対する全術前療法（TNT）は、さまざまな化学療法と放射線療法レジメンで一貫した効果を示しました。
– 研究では病理学的または臨床的完全寛解率が23.2%、3年無イベント生存率が68%、5年全生存率が79%でした。
– PRODIGE 23様レジメンは重篤な有害事象が多かったが、局所制御と生存率の向上の可能性があり、マッチ分析ではTNTレジメン間の生存差は見られませんでした。
– 全世界的に治療パターンは大きく異なり、個別化されたTNTの適用が強調され、臨床試験外でのTNTの役割が確認されました。
研究背景と疾患負荷
局所進行直腸癌（II/III期）は、局所再発や遠隔転移のリスクにより、重要な臨床的課題となっています。手術、放射線療法、化学療法を組み合わせた多モーダル治療が標準であり、腫瘍学的結果の改善と器官機能の保存を目指しています。全術前療法（TNT）は、手術前の全身療法と放射線療法を提供することにより、腫瘍のダウンステージング、完全寛解率の向上、生存率の向上が期待されます。しかし、大規模な臨床試験からの証拠が、実世界の臨床実践、特にレジメンの変動、安全性プロファイル、長期予後の観点から確認される必要がありました。
研究デザイン
この国際的な多施設観察研究では、2012年9月から2023年12月まで、21カ国61施設で非試験的にTNTを受けた1585人の連続患者が対象となりました。TNTの定義には、手術前の放射線療法と非放射線感作化学療法の投与、または「ウォッチアンドウェイト」などの観察戦略が含まれます。主要目的は、実際に行われたTNTレジメンの種類を特定することでした。
二次目的は、患者の特性、治療の順守、安全性、および治療効果を評価することでした。アウトカムは全体的に分析され、TNTレジメンの種類ごとに傾向スコアマッチングを使用して混在因子を減らすことで層別化されました。主なレジメンのカテゴリーは以下の通りです。
– PRODIGE 23様：FOLFIRINOXまたはFOLFOXIRI誘導化学療法に続き、長期化学放射線療法。
– RAPIDO様：短期放射線療法に続き、固定化全身化学療法（FOLFOXまたはCAPOX）。
– OPRA誘導様：長期化学放射線療法前の誘導化学療法。
– OPRA固定化様：化学放射線療法に続き、固定化化学療法。
– その他の未分類レジメン。
エンドポイントには、応答率（病理学的および臨床的完全寛解）、ウォッチアンドウェイトと局所切除戦略の頻度、局所および遠隔進行、無イベント生存率（EFS）、全生存率（OS）、および重篤な有害事象を含む安全性プロファイルが含まれました。
主要な知見
コホートの中央値年齢は61歳で、女性患者が37.1%、少なくとも1つの高リスク要因（cT4、cN2、壁外静脈侵入、脅威または侵襲性中腸膜筋膜、または側骨盤リンパ節病変）が79.5%でした。TNTレジメンの分布は、PRODIGE 23様が17.7%、RAPIDO様が33.4%、OPRA誘導様が12%、OPRA固定化様が16.2%、その他のレジメンが22.7%でした。
– 応答と管理：全体的な病理学的または臨床的完全寛解（pCRまたはcCR）率は23.2%でした。ウォッチアンドウェイトは12.1%の患者で採用され、適切な場合の非手術管理アプローチを反映しており、1.9%が局所切除を受けました。
– 再発：局所失敗は8.5%、遠隔進行は16.4%で、TNTにもかかわらず疾患制御の課題が示されました。
– 生存結果：3年無イベント生存率は68%（95% CI、64-71%）、5年全生存率は79%（95% CI、75-83%）で、長期的な利点が確認されました。
– 安全性：PRODIGE 23様レジメンは最も高い重篤な有害事象の頻度（23.5%）を示し、より強力な化学療法の基盤と一致していました。
– 比較結果：調整されていない解析では、PRODIGE 23様療法はRAPIDO様、OPRA誘導様、OPRA固定化様レジメンと比較して、局所制御と生存結果が優れており、無イベント生存と全生存の利益のハザード比は約0.35〜0.68（すべて統計的に有意）でした。
– マッチ分析：928人の患者の傾向スコアマッチング後、さまざまなTNTレジメン間で統計的に有意な生存差は見られず、患者要因がバランス取れた場合、異なるTNT戦略でも同等の効果が得られることを示唆しました。
専門家のコメント
この包括的な実世界の調査は、臨床試験外での局所進行直腸癌の管理におけるTNTの有効性を確認しています。研究は、全世界的に使用されるTNTレジメンの多様性を強調し、異なる機関の好みや患者の特性を反映しています。PRODIGE 23様レジメンのより高い有害事象率は、強化された化学療法の使用時の慎重さと患者選択の必要性を示唆しています。ただし、調整されていない結果との関連性は、さらなる探索を促すべきです。
重要的是，匹配分析显示，在平衡了患者因素后，各种TNT方案之间没有显著的生存差异，强调了当适应患者特征时，多种TNT方案可以产生相当的长期结果。这与当前指南的方向一致，即支持对合适的患者采用TNT，但承认没有一种普遍最优的方案。
限制包括易受残余混杂影响的非试验观察设计，尽管进行了匹配，但各中心之间的评估方法可能存在变异性。此外，需要更长时间的随访以巩固生存和晚期毒性数据。
从机制上讲，TNT通过早期根除微转移并增强肿瘤的放射敏感性，将系统治疗和局部治疗相结合，合理地将其整合到手术或非手术管理之前。
结论
国际实世界TNT研究联盟的结果表明，全术前疗法治疗II/III期直肠癌在不同的临床实践中被广泛采用，具有良好的疗效和可管理的安全性。在倾向匹配队列中比较时，显著的治疗方案变化并未损害总生存率或无事件生存率，支持TNT作为临床实践中的灵活有效方法。
正在进行的研究应旨在优化患者选择、TNT的顺序和成分，并整合预测反应的生物标志物。临床医生可以根据个别患者的危险性和耐受性，自信地采用量身定制的TNT策略，强化其在局部分期直肠癌管理中的核心作用。
