ハイライト
- ネオアジュバント・オシメルチニブ単剤またはプラチナ製剤を含む化学療法との併用は、切除可能なEGFR変異非小細胞肺がん（NSCLC）における主要病理学的反応（MPR）率を化学療法単剤よりも大幅に向上させました。
- オシメルチニブの単剤および併用療法は、統計的に有意なMPRの改善を示し、その効果性が確認されました。
- ネオアジュバント・オシメルチニブの安全性プロファイルは管理可能で、新たな安全性問題や手術遅延の増加は観察されませんでした。
- 12ヶ月時点での無イベント生存率は、オシメルチニブを含む治療群で優れており、長期的な臨床的便益の可能性を示唆しています。
研究背景と疾患負担
非小細胞肺がん（NSCLC）では、上皮成長因子受容体（EGFR）の活性化変異が約10～30％の症例に見られ、特にアジア系人口で多く報告されています。EGFR変異は主にエクソン19の欠失変異とL858Rのポイント変異であり、EGFRチロシンキナーゼ阻害薬（TKI）に対する感受性と関連しています。進歩にもかかわらず、早期段階と局所進行切除可能なNSCLCの治療の中心は手術切除であり、再発率は依然として高いです。術後補助療法としてのオシメルチニブ（第3世代EGFR-TKI）は、手術後の病勢自由生存率を大幅に改善する標準的な治療となっています。しかし、術前治療としてのネオアジュバントアプローチは、術前の腫瘍負荷を減らし、微小転移を駆逐することで、長期的な予後をさらに改善し、手術の実行可能性を高めることができます。オシメルチニブの中枢神経系への良好な浸透性と安全性プロファイルは、ネオアジュバント応用の有望な候補となっていますが、最近まで確実な証拠は限られていました。
研究デザインと方法
切除可能なEGFR変異NSCLC患者におけるネオアジュバント・オシメルチニブの安全性と効果性を調査した2つの重要な臨床試験があります。
1. 第III相無作為化比較試験（NeoADAURA, NCT04351555）
– 対象：切除可能なEGFR変異NSCLC（ステージII～IIIB）患者358人
– 干渉群：(a) ネオアジュバント・オシメルチニブ（80 mg 口服1日1回、9週間以上）+ プラチナ製剤を含む化学療法（3サイクル、3週間に1回）；(b) ネオアジュバント・オシメルチニブ単剤（9週間以上）；(c) プレースボ + プラチナ製剤を含む化学療法
– 術後：適格な患者には術後補助療法としてオシメルチニブが提供されました。
– 主要評価項目：盲検中央病理学的レビューによる主要病理学的反応（MPR）
– 次要評価項目：無イベント生存率（EFS）、安全性
2. 第II相多施設共同研究（NCT03433469）
– 対象：手術切除可能なステージI～IIIA EGFR変異NSCLC患者27人
– 干渉：ネオアジュバント・オシメルチニブ 80 mg 口服1日1回、最大2サイクル（28日間ずつ）
– 主要評価項目：MPR率
– 次要評価項目：安全性、奏効率、病勢自由生存率（DFS）
– 探索的評価：治療前後での腫瘍変異プロファイリング
主要な知見
NeoADAURA 第III相試験の結果
– MPR率は、オシメルチニブと化学療法の併用群（26%）、オシメルチニブ単剤群（25%）で、プラセボと化学療法群（2%）と比べて有意に高かったです。
– MPRのオッズ比：併用群 19.82（95.002% CI, 4.60–85.33; P < .0001）、単剤群 19.28（99.9% CI, 1.71–217.39; P < .0001）
– 12ヶ月時点での無イベント生存率：併用群 93%、単剤群 95%、対照群 83%
– 安全性：グレード ≥3 の有害事象の発生率は、併用群 36%、単剤群 13%、対照群 33%でした。新たな安全性信号は確認されませんでした。
第II相研究の結果
– MPR率は14.8%（95% CI, 4.2–33.7）で、第III相試験よりも低かったものの、より小さな集団での結果であることを考慮すると一貫しています。
– 病理学的完全奏効は観察されませんでした。
– 影像による全体奏効率は52%でした。
– 中央値DFSは40.9ヶ月でした。
– 治療に関連する重篤な有害事象が1件（3.7%）報告されました。
– 手術遅延や手術不能となる事態は、有害事象により引き起こされませんでした。
– 頻繁に見られる共変異にはTP53（42%）とRBM10（21%）の変異がありました。
試験の比較：
大規模な第III相試験では、病理学的反応の大幅な改善と良好なEFSのサインが確認されましたが、小規模な第II相試験ではMPR率が若干低かったものの、ネオアジュバント・オシメルチニブの安全性と手術の実行可能性が確認されました。両試験とも、手術前後のオシメルチニブの活躍を裏付けています。
専門家コメント
ネオアジュバント・オシメルチニブは、切除可能なEGFR変異NSCLCの管理において有望な進歩を代表しており、標的療法と治癒意図の手術を橋渡ししています。NeoADAURA試験の統計的に有意なMPRの改善は、オシメルチニブの強力な術前活動性を強調しています。また、単剤群の設定は、オシメルチニブ単独でも有効なネオアジュバントオプションとなり得ることを示唆しており、選択的な患者の化学療法関連毒性を避ける可能性があります。
ネオアジュバント設定では安全性と手術の実行可能性が最重要であり、両試験ともオシメルチニブが手術リスクの増加や手術遅延を引き起こさないことを確認しています。これは、臨床応用にとって重要な考慮事項です。ただし、長期的な生存利益と手術や術後補助療法との最適なシーケンスを確認するために、長期フォローアップデータが必要です。
試験の制限点には、試験間のステージングの異質性、NeoADAURAのEFSデータの成熟度の低さ、および第II相試験の小規模なサンプルサイズによる統計的検出力の低下があります。今後の研究では、バイオマーカーに基づく選択と免疫療法の統合を探索する必要があります。さらに、残存病巣と抵抗性変異（TP53共変異など）のメカニズム的洞察は、パーソナライズされたネオアジュバント療法の開発に役立つでしょう。
結論
ネオアジュバント・オシメルチニブ—単剤およびプラチナ製剤を含む化学療法との併用—は、切除可能なEGFR変異NSCLC患者の主要病理学的反応を大幅に改善し、無イベント生存率の傾向も良好です。安全性プロファイルの良さと手術遅延のない点は、新たな標準ネオアジュバントアプローチとしての潜在性を強化しています。これらの知見は、オシメルチニブを周術期管理のパラダイムに組み込むことを支持し、長期的な生存影響と治療シーケンスの最適化を定義するためのさらなる確認的研究を招いています。
参考文献
1. He J, Tsuboi M, Weder W, et al; NeoADAURA Investigators. Neoadjuvant Osimertinib for Resectable EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2025 Sep 10;43(26):2875-2887. doi:10.1200/JCO-25-00883. Epub 2025 Jun 2. PubMed PMID: 40454705.
2. Blakely CM, Urisman A, Gubens MA, et al. Neoadjuvant Osimertinib for the Treatment of Stage I-IIIA Epidermal Growth Factor Receptor-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer: A Phase II Multicenter Study. J Clin Oncol. 2024 Sep 10;42(26):3105-3114. doi:10.1200/JCO.24.00071. Epub 2024 Jul 19. PubMed PMID: 39028931; PMCID: PMC11379363.
