ハイライト
最近の第2相試験データでは、頭頸部扁平上皮癌（HNSCC）患者において、老化細胞選択除去薬と抗PD-1免疫療法を組み合わせることで、主要な病理学的反応率が33.3%に向上し、高グレードの有害事象は4.2%と低かったことが示されました。単一細胞RNAシーケンスの結果、T細胞とB細胞サブセットの免疫老化マーカーが不良な予後と相関していることがわかり、免疫老化が重要な抵抗メカニズムであることが明らかになりました。前臨床モデルでは、老化細胞選択除去薬が免疫老化を軽減し、固形腫瘍全体での免疫療法効果を高めることも確認されました。
研究背景と疾患負荷
頭頸部扁平上皮癌は、高い死亡率と限られた有効な治療オプション、特に局所進行病変において、世界的な健康負荷となっています。免疫チェックポイント阻害剤などの免疫療法にもかかわらず、応答率は中程度にとどまり、多くの患者が進行または再発します。その要因の一つとして、免疫システムの年齢関連機能低下である免疫老化が挙げられます。免疫老化は免疫監視と応答を損なうことが知られていますが、HNSCCなどの固形腫瘍における理解は不十分です。免疫老化が治療効果にどのように影響するかを明確にすることは、免疫療法戦略と患者予後の改善に重要です。
研究デザイン
研究者は、51人のHNSCCと診断された患者を対象とした第2相臨床試験（COIS-01、ClinicalTrials.gov NCT05724329）を行いました。参加者は新規補助化学免疫療法を受けた後、手術切除が行われました。介入群には、さらに老化細胞選択除去薬と抗PD-1療法が組み合わされました。単一細胞RNAシーケンスやT細胞受容体（TCR）およびB細胞受容体（BCR）シーケンスを用いて、腫瘍と周辺血液サンプルのペアで免疫細胞の変動を詳細に解析しました。さらに、自然老化と早老症をそれぞれモデル化した年齢とErcc1欠損マウスを用いて、多種の固形腫瘍タイプでの免疫療法応答に対する老化細胞選択除去薬の効果を機序的に評価しました。
主要な知見
免疫プロファイリングの結果、化学免疫療法への臨床的応答の悪さは、CCR7+ CD4+ ナイーブT細胞とCD27+ 記憶B細胞の有意に低いレベルと相関することが示されました。これらの細胞は、強力な適応性免疫応答に不可欠です。また、T細胞とB細胞サブセットにおける免疫老化関連遺伝子シグネチャの高発現も、不利益な予後と関連しており、年齢関連の免疫機能低下が治療効果を損なうことを示唆しています。
年齢とErcc1欠損マウスモデルからの前臨床データでは、老化細胞選択除去薬の投与が免疫細胞の老化マーカーを効果的に減少させ、免疫チェックポイントブロックの抗腫瘍効果を高めることを示しました。これは、免疫老化が治療抵抗性の原因であり、老化細胞選択除去薬が免疫若返り剤として位置付けられることを支持しています。
臨床試験では、老化細胞選択除去薬と抗PD-1療法の組み合わせにより、主要な病理学的反応（MPR）率が33.3%（95%信頼区間 16.6–54.7%）となり、免疫療法単独での歴史的な応答率を上回りました。重要なことに、グレード3–4の有害事象の発生率は4.2%と低く、組み合わせ療法の安全性が良好であることが示されました。
これらの結果は総じて、免疫老化が免疫療法の可変的な障壁であることを示し、人間のがん治療における老化細胞選択除去薬の補完的な役割を証明しています。
専門家コメント
Liuらによる研究は、免疫老化ががん免疫療法にどのようにネガティブに影響を与えるかを理解する上で重要な一歩であり、老化免疫細胞を標的とすることが応答性を回復させることを厳密に示しています。最先端の単一細胞解析と前臨床・臨床調査の統合により、この試験は、HNSCCにおける老化細胞選択除去薬が新しい補助的な免疫療法クラスであることを強く支持する証拠を提供しています。
期待される一方で、制限点としてはサンプルサイズが小さく、フォローアップ期間が比較的短いことがあります。長期的なアウトカムデータを持つ大規模な無作為化試験が必要であり、反応の持続性と生存利益の確認が求められます。さらに、免疫サブセットに対する老化細胞選択除去薬の異なる効果の機序的な探索は、患者選択と治療量の最適化につながります。免疫老化が腫瘍免疫回避と関連しているとの最近の文献と一致しており、CCR7+ CD4+ ナイーブT細胞とCD27+ 記憶B細胞のような免疫バイオマーカーが患者分類に有用であることを強調しています。
結論
HNSCCにおける抗PD-1免疫療法と老化細胞選択除去薬の組み合わせは、免疫老化による免疫療法抵抗性の克服という未充足の需要に対処し、有望な有効性と安全性を示しています。この革新的なアプローチは、特に年齢関連免疫機能低下を伴う高齢患者集団における免疫若返り戦略の広範な適用の道を開きます。今後の臨床試験では、老化細胞選択除去薬レジメンの最適化、予測免疫バイオマーカーの検証、長期的な臨床利益の評価に焦点を当て、この有望な治療パラダイムを洗練することが必要です。
参考文献
1. Liu N, Wu J, Deng E, et al. Immunotherapy and senolytics in head and neck squamous cell carcinoma: phase 2 trial results. Nat Med. 2025. https://doi.org/10.1038/s41591-025-03873-7
2. Pawelec G, Goldeck D, Derhovanessian E. Inflammation, ageing and chronic disease. Curr Opin Immunol. 2014;29:23-28.
3. Teijaro JR, et al. Immunosenescence and the role of senolytics in cancer therapy. Trends Immunol. 2023;44(7):574-586.
4. Ribas A, Wolchok JD. Cancer immunotherapy using checkpoint blockade. Science. 2018;359(6382):1350-1355.
5. Childs BG, Baker DJ, Kirkland JL, Campisi J, van Deursen JM. Senescence and apoptosis: dueling or complementary cell fates? EMBO Rep. 2014;15(11):1139-1153.
