ハイライト
- 主に高齢男性の集団において、体性 JAK2V617F 突変は上行大動脈瘤の有病率と有意に関連しています。
- 上行大動脈瘤のリスクとサイズは JAK2V617F の変異アレル頻度（VAF）と正の相関があり、VAF が高ければ高いほどリスクが大きくなります。
- 調整後、JAK2V617F 突変と降行大動脈瘤や腹部大動脈瘤との間に有意な関連は認められませんでした。
- 上行大動脈瘤が大きい患者での JAK2V617F 検査、および VAF が高く JAK2V617F 陽性の個人での上行大動脈瘤スクリーニングは臨床的に有益である可能性があります。
研究背景と疾患負荷
大動脈瘤は大動脈の病的拡張を特徴とし、破裂や突然死などの深刻なリスクをもたらします。特に上行大動脈瘤は、その独自の病理生物学と手術的意義から、別個の臨床的実体となっています。体性 JAK2V617F 突変は、骨髄増殖性腫瘍の主要なドライバー変異として広く認識されており、血液系悪性腫瘍以外の血管病理にも影響を与える潜在的な要因として注目されています。以前の観察データでは、この変異キャリアーにおける血管イベントの増加が示唆されていましたが、異なる大動脈区間との具体的な関連は不明でした。高齢化社会の中で、生命を脅かすような大動脈瘤の高リスク個体を予防的に特定するという臨床的課題を考えると、このような関連を解明することは重要です。
研究デザイン
本研究は、デンマーク心血管スクリーニング（DANCAVAS）I および II 試験に基づいています。これは、主に 60 歳から 74 歳の 15,000 人の個人を対象とした大規模な多施設、人口ベースのスクリーニング努力の一環です。参加者は包括的な心血管リスク評価を受け、分子検査のための採血と非造影 ECG ゲート CT スキャンが行われました。本横断的サブスタディでは、直径閾値が 45 mm 以上の上行、35 mm 以上の降行、または 30 mm 以上の腹部大動脈瘤の検出と、体性 JAK2V617F 突変の存在と変異アレル頻度（VAF）の検査に焦点を当てました。総計 8,056 人の個人（男性が 90.9%）が分析され、大動脈瘤が検出された症例と無作為に選ばれた大動脈瘤のない男性コントロール、ならびに試験段階で募集されたすべての女性が含まれました。
主要な知見
JAK2V617F 突変の全体的な有病率は 7.1% でした。上行、降行、腹部大動脈瘤の有病率はそれぞれ 6.6%、2.9%、6.8% でした。突変状態と VAF による層別化により、上行大動脈瘤との著しい関連が明らかになりました。
- JAK2V617F 陰性の参加者における上行大動脈瘤の有病率は 6.4% で、VAF <1% の参加者では 9.0% に増加し、VAF ≥1% の参加者では大幅に 16.5% に上昇しました（P<0.001）。
- VAF は、上行大動脈瘤のある JAK2V617F 陽性の個人（9.5%）でコントロール（4.4%）よりも高かった（P=0.021）ことがわかり、上行大動脈径と VAF の間に若干の正の相関関係（スピアマン ρ=0.10；P=0.026）が存在しました。
- 調整後のオッズ比は、VAF <1% で 1.4（95% CI, 1.01-2.0）、VAF ≥1% で 2.7（95% CI, 1.5-5.1）であり、突変陰性コントロールと比較して統計学的に有意でした。
- VAF が倍になるごとに、上行大動脈瘤のリスクが 11% 増加しました（Padjusted=0.013）。
- 共変量を調整後、JAK2V617F 突変状態や VAF と降行大動脈瘤や腹部大動脈瘤の有病率との間に有意な関連は見られませんでした。
これらの知見は、特に上行大動脈瘤に対する変異と量依存性のリスクを強調しており、体性クローン性造血に由来する大動脈病理の異質性を示しています。
専門家のコメント
本研究は、体性 JAK2V617F クローン性造血と上行大動脈瘤リスクとの間の確固たる関連を、力のある人口ベースのコホートで明らかにし、体性変異が造血細胞で血管再構成や大動脈瘤形成に寄与する可能性があるという新興概念を強化しています。おそらく炎症と線維化の経路を通じてです。JAK2V617F 変異が降行大動脈瘤や腹部大動脈瘤との間に関連がないことから、地域的な血管感受性や病理生理学的メカニズムの差異が推測されます。臨床的には、これらの結果は、特に上行大動脈瘤の拡張を呈する患者における分子遺伝子スクリーニングを心血管リスク分類に組み込むことを提唱しています。
制限点には、主に男性かつ高齢の集団であることから、女性や若年層への一般化可能性についての疑問が挙げられます。横断的研究設計は因果関係の推論を許さず、長期的な調査が必要です。さらに、JAK2V617F 駆動型クローン性造血と大動脈瘤発生との間の機構的リンクを特定するためには、さらなる分子的および細胞的研究が必要です。
結論
この多施設の人口スクリーニング研究は、特に変異アレル頻度が高い場合、体性 JAK2V617F 突変が 60 歳から 74 歳の男性の上行大動脈瘤の有病率とサイズの増加と独立して関連しているという説得力のある証拠を提供しています。これらの知見は、上行大動脈瘤が大きい患者での JAK2V617F 突変検査、および VAF が高い JAK2V617F キャリアーの上行大動脈拡張モニタリングを行う対象的なスクリーニング戦略の根拠を確立しています。このような精密医療アプローチは早期検出と管理を改善し、大動脈瘤関連の災害的な事象の発生を抑制する可能性があります。今後の研究では、人口統計学的範囲の拡大、基礎メカニズムの解明、造血-血管インターフェースを対象とする治療アベニューの探求が必要です。
参考文献
Obel LM, Skovbo JS, Diederichsen ACP, Thomassen M, Kjær L, Larsen MK, Knudsen TA, Skov V, Kruse TA, Burton M, Dembic M, Wienecke T, Sabater-Lleal M, Gerke O, Bruun NE, Ellervik C, Brabrand M, Steffensen FH, Frost L, Lambrechtsen J, Busk M, Urbonaviciene G, Egstrup K, Karon M, Feddersen S, Rasmussen LM, Hasselbalch HC, Lindholt JS. Aortic Aneurysm Risk and the Somatic JAK2V617F Mutation: Insights From a Multicenter, Population-Based Cardiovascular Screening Study. Circulation. 2025 Aug 5;152(5):300-312. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.125.074002. Epub 2025 Jun 4. PMID: 40464064.
