ハイライト
- PRADA II試験では、サクビトリル・バルサルタンがアントラサイクリンをベースにした乳がん治療に伴う心機能障害の予防効果を調査しました。
- サクビトリル・バルサルタン群とプラセボ群の18ヶ月間での左室駆出率（LVEF）低下に統計的に有意な差は見られませんでした。
- サクビトリル・バルサルタン群では左室全体長軸収縮率（GLS）が維持され、対照群では進行性の低下が観察されました。
- サクビトリル・バルサルタン群では、心筋損傷とストレスを示す心筋トロポニンIとNT-proBNPの上昇が抑制されました。
研究背景と疾患負荷
乳がんは世界中で女性が最も罹患する悪性腫瘍であり、アントラサイクリンを含む化学療法は補助療法プロトコルの中心的な役割を続けています。その有効性にもかかわらず、アントラサイクリンの使用は用量依存性の心毒性により制限されており、心筋損傷やその後の心機能障害を引き起こします。この心毒性は心不全のリスクを高め、しばしば治療量の削減や中断を必要とし、結果として総生存率に影響を与えます。
HER2陽性乳がんの治療に用いられるトラスツズマブも心毒性のリスクを増大させます。現在の心臓保護戦略は十分ではありません。
アンジオテンシン受容体ネプリリシン阻害薬（ARNI）、特にサクビトリル・バルサルタンは、心不全の治療において神経ホルモン経路の調整とナトリウム利尿ペプチド作用の強化により有効性を示しています。しかし、これらの薬剤ががん治療に関連する心機能障害を予防する可能性は明確ではありません。PRADA II試験では、サクビトリル・バルサルタンがアントラサイクリンをベースにした治療開始時に併用されることによる予防効果を評価することを目指しました。
研究デザイン
PRADA II試験は、ノルウェーの4つの学術心血管センターで実施された無作為化、二重盲検、プラセボ対照の並行群多施設試験でした。
早期乳がんでアントラサイクリンを含む化学療法が適応となる138人の女性が1:1の割合でサクビトリル・バルサルタンまたは一致したプラセボに無作為に割り付けられました。試験薬は目標用量97/103 mgを1日2回投与され、化学療法と併用して18ヶ月間継続されました。
主要評価項目は、化学療法前基準値から18ヶ月後の心血管磁気共鳴画像（CMR）で測定された左室駆出率（LVEF）の絶対変化でした。
副次評価項目には、エコー心動描記法による全体長軸収縮率（GLS）の変化、循環心臓バイオマーカー（心筋トロポニンIとN末端プロB型ナトリウム利尿ペプチド[NT-proBNP]）の変化、安全性評価が含まれました。
主要な知見
各群の基本特性はバランスが取れており、平均年齢は54歳でした。
主要評価項目:
18ヶ月間に、プラセボ群ではLVEFの平均低下は2.2パーセンテージポイント（95％信頼区間、1.1～3.3）でしたが、サクビトリル・バルサルタン群では有意でない较小の低下1.1パーセンテージポイント（95％信頼区間、-0.01～2.2）が観察されました。群間差1.1パーセンテージポイントは統計的に有意ではなく（95％信頼区間、-0.4～2.7；P=0.16）でした。
副次評価項目:
サクビトリル・バルサルタン群ではGLS値が正常範囲内に維持され、基準値からの変化はわずかでした（-0.32、95％信頼区間、-0.80～0.15）。一方、プラセボ群ではGLSの進行性低下（0.53、95％信頼区間、0.05～1.00）が観察され、サブクリニカル心筋機能の悪化を示していました。群間差は統計的に有意でした（-0.85、95％信頼区間、-1.52～-0.18）、サクビトリル・バルサルタンによる心筋変形の維持を示唆しています。
心臓バイオマーカーに関しては、プラセボ群でサクビトリル・バルサルタン群よりもNT-proBNPと心筋トロポニンIの濃度が有意に上昇しました。NT-proBNPの対数差は0.303（95％信頼区間、0.0547～0.552）、心筋トロポニンIは0.534（95％信頼区間、0.114～0.954）で、プラセボ群で心筋損傷とストレスがより大きかったことを示しています。
安全性と忍容性:
サクビトリル・バルサルタンは一般的に耐えられました。副作用は既知の安全性プロファイルと一致しており、新たな安全性シグナルは検出されませんでした。
専門家コメント
PRADA II試験は、サクビトリル・バルサルタンが心毒性化学療法中の心臓保護の潜在的可能性について重要な洞察を提供しています。このARNIはLVEFの小幅低下を有意に予防することはできませんでしたが、GLSの維持とバイオマーカー上昇の抑制は、サクビトリル・バルサルタンがサブクリニカル心筋損傷を軽減する可能性があることを示唆しています。
GLSは、LVEFの変化の前に現れる早期心筋機能障害の感度の高い指標と認識されています。GLSの肯定的な結果はバイオマーカーデータと一致しており、心筋保護の概念を強化しています。
主要評価項目の結果を説明する要因には、比較的小さな心毒性の影響、サンプルサイズの制限、基準時の心臓健康状態が含まれる可能性があります。
LVEFの有意な維持が見られなかったとしても、心筋収縮率や損傷マーカーの微小な改善が長期的な心臓予後に影響を与える可能性があるため、臨床的利益を否定するものではありません。より大きな規模の研究と長期フォローアップが必要です。
現在の臨床ガイドラインでは、アントラサイクリンとトラスツズマブ療法中の慎重な心臓モニタリングが強調されていますが、ARNIの使用を心臓保護のために具体的に推奨していません。PRADA IIデータが確認されれば、将来のガイドライン更新に役立つ可能性があります。
結論
アントラサイクリンをベースにした補助乳がん治療は、左室収縮機能の微小だが測定可能な低下と関連しています。PRADA II試験では、18ヶ月間の化学療法と併用投与されたサクビトリル・バルサルタンがこのLVEF低下を有意に抑制しなかったことが示されました。しかし、サクビトリル・バルサルタンは心筋収縮率や損傷マーカーなどの感度の高い測定値に好影響を及ぼしました。
これらの知見は、がん治療中の早期心臓保護におけるサクビトリル・バルサルタンの潜在的な役割を示唆しており、長期的な心臓予後や臨床実践への影響を探索するさらなる研究が必要であることを強調しています。
医師は、心毒性化学療法を受けている患者の心臓モニタリングを厳密に行い、心臓保護戦略に関する進化する証拠を考慮すべきです。
参考文献
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