亮点
Elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor 的三联组合疗法显著降低了囊性纤维化 (CF) 患者口服葡萄糖耐量试验后 2 小时的血糖水平。它还降低了血红蛋白 A1c (A1c) 和汗氯浓度，表明血糖控制得到改善，CF 跨膜传导调节器 (CFTR) 功能增强。该治疗耐受性良好，主要报告的是轻度或中度不良事件。
研究背景与疾病负担
囊性纤维化是一种多系统遗传性疾病，主要特征是 CFTR 基因突变，导致分泌物增厚，影响肺部、消化和内分泌功能。其众多并发症之一是囊性纤维化相关糖尿病 (CFRD)，影响 20-50% 的成年 CF 患者，并显著增加发病率和死亡率。CFRD 是由于胰腺岛功能障碍引起，受纤维化、炎症和慢性感染等因素的影响。糖耐量受损 (IGT) 往往先于 CFRD 出现，早期干预对于改善预后至关重要。
虽然 CFTR 调节剂疗法通过恢复缺陷 CFTR 蛋白的功能彻底改变了 CF 的治疗，但它们对内分泌胰腺功能和葡萄糖代谢的影响仍在研究中。Elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor 是一种三联组合疗法，因其对肺功能和生活质量的显著影响而被批准用于治疗 CF。初步观察表明，该疗法可能对葡萄糖代谢有益，但缺乏确认这一点的对照临床数据。
研究设计
这项研究是一项在澳大利亚和欧盟多个地点进行的 3b 期开放标签临床试验。研究招募了 69 名诊断为囊性纤维化的患者，这些患者要么表现为糖耐量受损，要么已确诊为 CFRD。基线时参与者的平均年龄为 25.1 岁，男性略占多数（55.1%）。
参与者每天接受 Elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor 三联疗法治疗 48 周，根据开放标签设计，没有设置对照组或安慰剂组。主要终点是从基线到第 36 周和第 48 周的 2 小时口服葡萄糖耐量试验 (OGTT) 血糖水平变化的平均值。次要终点包括第 48 周时糖耐量分类（正常、受损或 CFRD）的变化以及血红蛋白 A1c 和汗氯水平的测量。整个研究期间还严格评估了安全性和耐受性。
关键发现
Elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor 的给药导致 OGTT 后 2 小时血糖水平统计学上显著且临床上有意义的降低。从基线到第 36 周和第 48 周的平均测量值，平均下降了 35.0 mg/dL（约 1.94 mmol/L）（P < .0001）。这种降低表明葡萄糖清除率改善，提示胰岛素分泌和/或敏感性增强。
在最初表现为糖耐量异常的 53 名参与者中，37.7% 在第 48 周时糖调节有所改善，按糖代谢异常类别分类。这种改善包括向正常糖耐量的转变或在受损耐量和糖尿病谱系内的改善。
此外，血红蛋白 A1c 水平从基线到第 48 周适度下降了 0.16%，表明总体血糖控制得到改善。重要的是，汗氯浓度——CFTR 功能的验证生物标志物——显著下降了 48.7 mmol/L，反映出与治疗效果相关的 CFTR 活性增强。
安全性情况令人放心。大多数不良事件为轻度或中度，最常见的包括 COVID-19、头痛、发热和鼻咽炎。没有出现新的安全性信号，该疗法在整个延长治疗期间耐受性良好。
专家评论
观察到的改善与先前的小规模观察研究结果一致，巩固了证据，即针对 CFTR 功能障碍使用 Elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor 可能会产生超出肺部结果的益处，扩展到内分泌胰腺功能和葡萄糖稳态。
然而，这种开放标签设计缺乏安慰剂或活性对照组，限制了将疗效完全归因于药物而不考虑混淆因素的能力。值得注意的是，试验无法明确葡萄糖代谢的改善是否直接源自胰腺 β 细胞中 CFTR 功能的恢复，还是间接通过肺健康改善和全身炎症减少实现的。
这一细微差别至关重要，因为 CF 相关的全身炎症和反复感染会损害胰岛素生产和敏感性。解决这一问题可以塑造管理策略，并促使考虑早期启动三联疗法以减轻 CFRD 进展。
结论
这项 3b 期试验提供了令人信服的证据，证明 Elexacaftor-tezacaftor-ivacaftor 显著改善了糖耐量受损或囊性纤维化相关糖尿病患者的血糖调节。该疗法与 OGTT 后 2 小时血糖水平降低、相当一部分参与者的糖代谢异常类别改善以及 A1c 和汗氯水平的适度降低有关。
这些发现支持将 CFTR 调节剂疗法不仅用于肺部益处，还作为改善 CF 内分泌胰腺功能和代谢结果的潜在方法。未来需要进行随机对照试验以进一步阐明机制和对糖尿病进展及整体 CF 病情的长期影响。
临床医生在评估 CF 患者早期葡萄糖异常的治疗策略时应考虑这些益处。密切监测血糖参数和肺功能仍然是全面囊性纤维化护理的重要组成部分。
参考文献
1. Durieu I, Clements B, Fabrizzi B, et al. Impact of Elexacaftor/Tezacaftor/Ivacaftor on Glucose Tolerance and Abnormal Glucose Metabolism: A Phase 3b, Open-Label Clinical Trial. Am J Respir Crit Care Med. 2025 Aug 11. doi:10.1164/rccm.202411-2312OC. Epub ahead of print. PMID: 40788823.
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