序論：炎症とがんの見えない関連性
慢性炎症は、世界中で多くの一般的な致死性がんの背後に隠れた推進力です。世界的に見ると、皮膚がん、膵臓がん、肝臓がんなどの炎症を引き起こすがんは、すべてのがん症例の約20％を占めています。この大きな負担にもかかわらず、慢性炎症から発生するがんを予防する効果的な戦略は限られていました。
最近、Nature Communicationsに掲載されたParkら（2024）による画期的な研究「スタチンは炎症性サイトカインIL-33の発現を阻害することで慢性炎症におけるがんの発生を予防する」では、広く使用されているコレステロール低下薬であるスタチンが、慢性炎症からがんへの進行を阻止する新しいメカニズムが明らかになりました。この発見は、特に高リスク集団でのがん予防において、有望な道を開いています。
IL-33とは何か、なぜ重要なのか？
インターロイキン33（IL-33）は、主に上皮細胞によって産生されるサイトカイン（シグナル伝達分子）です。アラーミンとして作用し、組織損傷やストレス時に放出され、特にTh2（タイプ2ヘルパーT細胞）やILC2（タイプ2先天性リンパ球）を活性化する免疫反応を引き起こします。これらの細胞はアレルギー反応や炎症反応を仲介します。
しかし、IL-33の役割はアレルギーや炎症を超えて、がん生物学において複雑で時として矛盾した役割を果たします。多発性骨髄腫や大腸がんなど一部のがんでは、IL-33には抗腫瘍効果があるとされています。一方、膠芽腫、胃がん、膵臓がんなどの他の腫瘍は、IL-33を利用してタイプ2免疫環境を形成し、細胞内シグナル伝達経路を影響させて腫瘍の進行を促進する傾向があります。
IL-33の効果は、腫瘍微小環境内の異なる細胞種（上皮細胞、線維芽細胞、免疫細胞）での位置により大きく異なります。特に、皮膚や膵臓などの器官での慢性炎症中に上皮細胞で発現するIL-33は、炎症に関連したがんの初期段階を主導する重要な因子となっています。
スタチンがどのように介入するか：IL-33経路の阻害
研究チームは、細胞実験、動物モデル、人間の組織分析、大規模な疫学データを組み合わせた包括的なアプローチを用いて、炎症を引き起こすがんにおけるIL-33の役割と潜在的な介入策を解明しました。
アレルゲンや化学刺激物などの環境毒素は、TLR3/4受容体とTBK1-IRF3シグナル伝達カスケードという相互に連結した分子経路を活性化し、IL-33タンパク質の生成を増加させます。増加したIL-33は皮膚や膵臓組織での炎症を促進し、がんの発生の土台を築きます。
米国FDA承認薬のスクリーニングでは、ピタバスタチンというスタチンがこのTBK1-IRF3シグナル伝達を強力に抑制し、IL-33レベルを効果的に低下させることが確認されました。マウスモデルでは、ピタバスタチンが皮膚や膵臓の環境要因による炎症を抑制し、炎症に関連した膵臓がんの発症を阻止しました。
人間の膵臓組織サンプルの検査では、正常組織と比較して、慢性膵炎（がんの一般的な炎症前駆病変）や膵臓がんの両方でIL-33が著しく過剰発現していることが確認されました。さらに、北米とヨーロッパの2億人以上の電子医療記録の分析では、ピタバスタチンを使用している患者は慢性膵炎や膵臓がんの発症リスクが有意に低いことが示されました。
スタチンががん予防の主力になる理由
スタチンは、世界中で数百万の人々に処方されている高脂血症や心血管リスク管理のための薬剤です。その安全性は確立されており、長期使用でも副作用は一般的に軽微です。これらの特性により、スタチンは再利用可能ながん予防剤の理想的な候補となります。
新規開発中のTBK1阻害剤と比較すると、スタチンははるかに優れたコスト対効果比と長期安全性が証明されており、慢性疾患予防の設定での使用が可能になります。
さらに、スタチンの系統的な使用以外にも、局所的なスタチンの使用が慢性炎症性皮膚疾患（皮膚がんのリスクが高い状態）の有効な局所制御を提供する可能性が示唆されています。
膵臓がんに対する潜在的なブレイクスルー
膵臓がんは、その巧妙な進行、高度に免疫抑制的な腫瘍微小環境、および緻密な間質バリアにより、現在の治療法を回避することが知られています。新しい結果は、スタチンがIL-33経路を阻害することで、がん原性炎症ループを中断し、免疫抑制的な環境の出現を防止することを強く示唆しており、特に高リスク集団に利益をもたらす可能性があります。
スタチン使用と膵臓がん生存率の改善との関連を示す臨床データは、これらの発見をさらに裏付けています。大規模な人口研究では、別の脂質低下剤であるエゼチミブと比較して、ピタバスタチンが膵臓がんのリスクを大幅に低減することが示されました。
広範な影響：その他のIL-33依存性疾患への対処
IL-33とTBK1-IRF3軸は、がんだけでなく、慢性閉塞性肺疾患（COPD）、アトピー性皮膚炎、喘息などの慢性炎症性疾患にも関与しています。したがって、スタチンの抗炎症作用と免疫調整作用は、IL-33駆動経路を標的とすることでこれらの疾患の管理にまで及ぶ可能性があります。
症例ハイライト：ジョンの膵炎とスタチンの旅
高コレステロールと慢性膵炎の既往歴がある58歳の男性ジョンは、ピタバスタチン療法を開始しました。5年間で、彼のコレステロールは安定し、定期的な医療画像検査では膵臓がんへの進行が見られませんでした。この炎症状態からのがんリスクが頭上に迫っていたことを考えると、彼の腫瘍専門医は、スタチン療法が炎症を引き起こすがんリスクを低下させる役割を果たしていると部分的には成功を帰しています。この新しい知識が臨床実践にどのように反映されるかを示しています。
結論
Parkら（2024）の研究は、スタチンがIL-33の発現を阻害し、炎症を引き起こすがんの発生を中断する新しい能力を明らかにすることで、がん予防科学において大きな飛躍を遂げています。この発見は、皮膚がんや膵臓がんなど、現在大きな世界保健課題となっている炎症関連がんの負担を大幅に軽減する可能性を持っています。
確立された安全性、費用対効果、そして広範な入手可能性を考えると、スタチンは近い将来、心血管保護だけでなく、がん学における化学予防剤としても貴重なツールとなる可能性があります。今後の研究では、投与量の最適化、多様な集団での予防効果の評価、他の治療法との併用の探索が必要です。
医師や患者にとって、この進化するパラダイムは希望と、慢性炎症に関連するがんリスクを管理する積極的な戦略を提供します。
参考文献
Park, J.H., Mortaja, M., Son, H.G. et al. Statin prevents cancer development in chronic inflammation by blocking interleukin 33 expression. Nat Commun 15, 4099 (2024).
