研究背景と疾患負担
保存型射血分数心不全（HFpEF）は、左室駆出率が正常であるにもかかわらず、心臓の弛緩と充満が障害される複雑な臨床症候群です。特に高齢者人口において高い有病率があり、効果的な薬物治療選択肢は限られており、基礎となる病理生理は完全には解明されていません。微小血管機能障害はHFpEFの病態発生における重要な寄与因子として認識されるようになっており、心筋硬さと全身血管抵抗の悪化を引き起こします。エンパグリフロジンは、ナトリウム-グルコース共輸送体2（SGLT2）阻害剤であり、HFpEFに対する臨床的利益を示していますが、血糖コントロール以外の具体的なメカニズムは不明瞭です。エンパグリフロジンが全身の微小血管機能にどのように影響を与えるかを理解することは、その治療効果を明らかにし、HFpEF管理における修正可能な血管ターゲットを示す可能性があります。
研究デザイン
この前後介入研究では、臨床的およびエコー心図に基づく診断基準を満たす26人のHFpEF患者が登録されました。すべての患者は、エンパグリフロジン治療が適切と判断されました。患者はエンパグリフロジン10 mgを1日1回、3ヶ月間投与を受けました。末梢微小血管機能は、上腕背面皮膚のレーザースペックルコントラスト解析（LASCA）により評価されました。イオン導入法により、アセチルコリン（内皮依存性）、インスリン（血管インスリン作用）、硝酸ソーダ（内皮非依存性）といった血管活性刺激が投与され、微小血管血流反応が誘発されました。主要エンドポイントである皮膚血管伝導度（CVC）は、治療前後で測定されました。生活の質（QoL）もEQ-5D-5Lアンケートを使用して評価されました。
主要な知見
対象集団の平均年齢は74歳で、女性が多数（62%）を占めました。エンパグリフロジン治療3ヶ月後、アセチルコリンへの微小血管反応は有意に減少しました（平均CVC：0.77 ± 0.24から0.64 ± 0.20へ、p < 0.001）、これは内皮依存性血管拡張が低下したことを示しています。一方、インスリン介在性血管拡張は著しく改善しました（CVC：0.61 ± 0.43から0.81 ± 0.32へ、p = 0.03）、これは血管インスリン感受性の向上を示唆しています。硝酸ソーダへの反応は、内皮の影響を受けることなく平滑筋機能を表すものですが、変化はありませんでした。
興味深いことに、微小血管反応の変化は生活の質の改善と有意には相関しなかったため、HFpEFにおける血管機能と臨床症状の間の複雑な関係が強調されています。
専門家のコメント
これらの知見は、エンパグリフロジンがHFpEF患者の末梢微小血管に及ぼす細かい影響を明らかにしています。アセチルコリン反応の低下は、インスリン介在性血管拡張の改善と対照的であり、エンパグリフロジンの血管上の利益は、内皮一酸化窒素利用能や直接的な平滑筋弛緩の全体的な向上よりも、血管内のインスリンシグナル経路の調整に関連している可能性が高いことを示唆しています。
全身微小血管機能障害がHFpEFの病理生理に中心的な役割を果たすことを考慮すると、インスリン介在性血管反応の調整は、心臓と末梢の血液力学の改善に貢献する可能性があります。ただし、アセチルコリン応答の低下は、さらなるメカニズムの探求と長期的なアウトカム研究が必要です。
制限点には、サンプルサイズが小さく、対照群がないため因果関係の確定的な推論ができないことが含まれます。さらに、末梢微小血管測定値は情報提供に有用ですが、心筋微小血管変化を完全に代表していない可能性があります。
結論
エンパグリフロジン治療は、HFpEF患者の末梢微小血管機能を変化させ、インスリン介在性血管拡張の向上とアセチルコリン誘発血流の低下を特徴とします。これらのデータは、エンパグリフロジンが内皮や平滑筋機能に均一な影響を及ぼすのではなく、血管インスリンシグナル経路を選択的に改善する可能性があることを示唆しています。全身微小血管機能障害は、HFpEFにおける修正可能な治療ターゲットを代表しており、これらの血管変化の臨床的意義を明確にし、心臓アウトカムや患者報告指標への影響を決定するためのさらなる研究が必要です。
参考文献
Mourmans SGJ, Achten A, Hermans R, et al. The effect of empagliflozin on peripheral microvascular dysfunction in patients with heart failure with preserved ejection fraction. Cardiovasc Diabetol. 2025 Apr 25;24(1):182. doi: 10.1186/s12933-025-02679-8. PMID: 40281528; PMCID: PMC12023568.
ClinicalTrials.gov. Trial registration: NCT06046612.
