ハイライト
- アフィカムテンは、閉塞性肥厚性心筋症（oHCM）において、48週間にわたり急速かつ有意義で持続的な左室流出路（LVOT）閉塞の減少をもたらしました。
- 82%の患者が少なくとも1つのNYHA機能クラスの改善を経験し、左室壁厚さと心臓バイオマーカーの減少により心臓の良性再構築がサポートされました。
- アフィカムテンとディソピラミドの併用療法は安全でしたが、アフィカムテン単独での効果を上回ることはなく、アフィカムテン治療中にディソピラミドの中止が可能であることが示唆されました。
研究背景と疾患負荷
閉塞性肥厚性心筋症（oHCM）は、心筋の肥厚によってLVOT閉塞が生じ、息切れ、胸痛、運動不耐症などの症状を引き起こします。この病態は、突然死や心不全の進行など、重大な死亡リスクと合併症を伴います。薬物療法の選択肢は限られており、主にベータブロッカー、カルシウムチャネルブロッカー、ディソピラミドが使用されています。ディソピラミドは、陰性イノトロープ作用を持つ薬剤で、細胞質Ca2+を低下させ、数十年にわたって難治性閉塞の管理に使用されてきました。しかし、より安全な長期治療法が依然として臨床的な必要性となっています。
アフィカムテン（CK-3773274）は、新しい選択的な心筋ミオシン阻害剤で、過度のミオシン-アクチンクロスブリッジ形成を防ぐことで直接過収縮を抑制します。早期フェーズ試験（REDWOOD-HCMとSEQUOIA-HCM）では、その有望な血行動態学的および症状的な効果が示されました。しかし、安全性、効果性、心臓構造への影響に関する堅固な長期データが不足していたため、FOREST-HCMオープンラベル拡大試験が行われました。
さらに、アフィカムテンとディソピラミドの併用療法の役割と安全性、アフィカムテン開始後のディソピラミドの中止の可能性についても調査が必要でした。これは、重複するメカニズムと治療の簡素化の可能性を考慮して行われました。
研究デザイン
FOREST-HCM試験は、進行中のフェーズ2/3、多施設、オープンラベル拡大試験（NCT04848506）で、REDWOOD-HCMとSEQUOIA-HCMの前のアフィカムテン試験からの参加者を対象としています。oHCMを有する成人は、1日に1回5 mgから始まる経口アフィカムテンを服用し、エコー心動描記法によるLVOT勾配（バルサルバ操作を使用）と左室駆出率（LVEF）の測定に基づいて20 mgまで段階的に増量しました。
別途、REDWOOD-HCMコホート3、SEQUOIA-HCM、FOREST-HCMのプール解析では、アフィカムテンとディソピラミドの併用療法の安全性と効果性が評価されました。患者は4つのグループに分類されました：(1) ディソピラミドとアフィカムテンの併用後にアフィカムテンの中止、(2) ディソピラミドとプラセボ、(3) アフィカムテンとディソピラミドの併用後にディソピラミドの中止、(4) ディソピラミドとアフィカムテンの継続的な併用療法。
主要エンドポイントには、安静時とバルサルバ操作時のLVOT勾配の変化、NYHA機能クラスとカンザスシティ心筋症質問票-臨床要約スコア（KCCQ-CSS）による症状の改善、NT-proBNPレベルなどのバイオマーカーの変化が含まれました。安全性エンドポイントには、左室機能、心房細動の発生率、治療中止を必要とする有害事象が含まれました。
主要な知見
2021年5月から2023年10月にかけて、FOREST-HCMに213人の患者が登録され、そのうち46人が48週間の追跡調査を完了しました（平均年齢59.7歳、女性56.5%）。アフィカムテンは、48週間で安静時の平均LVOT勾配を40 ± 34 mm Hg、バルサルバピークLVOT勾配を53 ± 39 mm Hg減少させるという急速かつ持続的な効果を示しました。
臨床的には、82%の患者が少なくとも1つのNYHA機能クラスの改善を経験し、31%がKCCQ-CSSで20ポイント以上の有意な改善を達成し、生活の質と症状の負担の軽減を反映しました。
心臓の良性再構築指標は好ましい変化を示しました：最大左室壁厚さが1.2 ± 1.6 mm減少（P < 0.0001）、左房容積指数が3.5 ± 6.6 mL/m2減少（P = 0.0008）、側方E/e'比（舒張機能を示す）が2.2 ± 6.1改善（P = 0.02）しました。これらの変化は、心筋ストレスの減少を示唆する心臓バイオマーカーの減少（P ≤ 0.0031）と並行していました。
安全性分析では、アフィカムテンの良好な耐容性が示され、LVEFが50%未満（47%-49%）に一時的に低下した無症状の患者が2人いましたが、治療中止には至りませんでした。新たな心房細動の発生は記録されませんでした。
併用療法の研究では、50人の異なる患者の93つの治療期間が含まれ、アフィカムテンをディソピラミドに追加することで、LVOT閉塞（安静時勾配 Δ -27.0 ± 3.6 mm Hg、バルサルバ勾配 Δ -39.2 ± 5.0 mm Hg；両方ともP < 0.0001）と症状（NYHA改善77.8%、KCCQ-CSS増加12.3 ± 3.3ポイント）が著しく改善しました。NT-proBNPレベルも有意に低下しました（比率0.35；P < 0.0001）。ディソピラミドにプラセボを追加しても同様の効果は得られませんでした。
アフィカムテンを中止し、ディソピラミドを継続すると、閉塞と症状の悪化が戻り、バイオマーカーも基線に戻りました。一方、アフィカムテン治療中にディソピラミドを中止しても臨床効果は低下せず、安全性の懸念や心房細動のエピソードは記録されませんでした。
専門家コメント
これらの知見は、アフィカムテンがoHCMに対する強力で持続的な治療であることを裏付けており、収縮性を標的とするサルコメアレベルの機序との整合性が確認されています。記録された構造的およびバイオマーカーの改善は、症状の緩和を超えた逆再構築の潜在的可能性を示しています。
良好な安全性プロファイルは、以前の陰性イノトロープ薬に関連する心室機能障害や不整脈のリスクに対する懸念を解消しています。
併用データは、アフィカムテンとディソピラミドが安全に併用できるものの、アフィカムテン単独でも臨床効果が十分であることを示しています。これにより、治療の簡素化が可能になり、ディソピラミドに関連する多剤投与や副作用が減少する可能性があります。
制限点には、オープンラベル設計と48週間データの比較的小さなサンプルサイズが含まれます。さらなる長期のランダム化比較試験が必要です。
結論
アフィカムテンは、閉塞性肥厚性心筋症を有する患者において、48週間にわたり持続的な血行動態学的および症状的な効果を提供し、心臓の良性再構築と優れた耐容性を示しています。ディソピラミドとの併用は安全ですが、臨床的には冗長であり、適切な場合のアフィカムテン単剤治療の開始とディソピラミドの中止を支持しています。これらの知見は、効果的で長期的な治療の未充足な需要に対処するoHCMの医療管理における重要な進歩を示しています。
参考文献
Saberi S, et al. Aficamten Treatment for Symptomatic Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy: 48-Week Results From FOREST-HCM. JACC Heart Fail. 2025 Aug;13(8):102496. doi:10.1016/j.jchf.2025.03.040. PMID: 40540987.
Masri A, et al. Concomitant Aficamten and Disopyramide in Symptomatic Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. JACC Heart Fail. 2025 Apr 2:102441. doi:10.1016/j.jchf.2025.03.008. PMID: 40285763.
