亮点
– 美国食品药品监督管理局（FDA）批准了曲妥珠单抗德鲁替康（T-DXd），用于成年患者在内分泌治疗进展后，患有不可切除或转移性HR阳性且HER2低表达或HER2超低表达的乳腺癌。
– 此次批准基于DESTINY-Breast06试验，这是一项关键的多中心随机对照试验，结果显示与化疗相比，无进展生存期（PFS）显著改善。
– 该适应症包括新定义的HER2超低表达类别（IHC 0伴有膜染色），并得到了批准的诊断检测的支持。
– T-DXd为未接受过化疗的转移性乳腺癌患者提供了新的治疗选择，扩大了标准内分泌和化疗方案之外的治疗选项。
研究背景及疾病负担
乳腺癌仍然是全球女性中最常见的恶性肿瘤，转移性乳腺癌（MBC）与预后不良和有限的治愈选择相关。约70%的乳腺癌为激素受体阳性（HR阳性），内分泌治疗（ET）是其基础治疗。然而，内分泌治疗进展后需要替代疗法。
人表皮生长因子受体2（HER2）状态对乳腺癌管理至关重要。历史上，HER2阳性癌症（IHC 3+或IHC 2+伴ISH扩增）受益于HER2靶向药物。然而，绝大多数HR阳性乳腺癌被归类为HER2阴性或HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH阴性），这是一个缺乏批准的HER2靶向疗法的异质群体。
最近的研究表明，抗体偶联药物（ADCs），如曲妥珠单抗德鲁替康（T-DXd），可以通过递送强效细胞毒性载荷来靶向和消除HER2低表达肿瘤。HER2超低表达类别的纳入，定义为IHC 0伴有不完全或微弱膜染色，解决了那些肿瘤表达极少量HER2但仍可能对这种靶向疗法有反应的患者的未满足需求。
研究设计
此次批准基于DESTINY-Breast06试验，这是一项随机、开放标签、多中心研究，共纳入866名成年患者，这些患者患有不可切除或转移性HR阳性乳腺癌，并在先前的内分泌治疗中疾病进展，但未在转移性环境中接受过化疗。
患者根据是否使用过CDK4/6抑制剂、是否在（新）辅助环境中使用过紫杉醇以及HER2状态（分为HER2低表达[IHC 1+或IHC 2+/ISH-]和HER2超低表达[IHC 0伴有膜染色]）进行分层。在这些患者中，713名患者为HER2低表达，153名为HER2超低表达。
他们以1:1的比例随机分配接受曲妥珠单抗德鲁替康（T-DXd）或由研究者选择的化疗，后者包括紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇或卡培他滨。主要终点是由盲法独立中央审查（BICR）评估的无进展生存期（PFS），关键次要终点包括总生存期和安全性参数。
主要发现
在HER2低表达组中，T-DXd的中位PFS为13.2个月（95% CI, 11.4至15.2），而化疗组为8.1个月（95% CI, 7.0至9.0），进展或死亡的风险比（HR）为0.62（95% CI, 0.52至0.75, P < .0001）。这代表疾病进展或死亡风险降低了38%。
重要的是，该试验在总体人群中也达到了关键次要终点，包括HER2低表达和HER2超低表达亚组，T-DXd的PFS获益的HR为0.64（95% CI, 0.54至0.76, P < .0001）。
这些发现证实了T-DXd在HER2表达较低的患者中的疗效，并扩展了对HER2作为连续而非二元治疗靶点的理解。
安全性结果与之前的T-DXd研究一致。常见不良事件包括恶心、疲劳和中性粒细胞减少。值得注意的是，间质性肺病（ILD）或肺炎的发生率与已知的安全性特征一致，强调了治疗期间密切监测的重要性。
专家评论
曲妥珠单抗德鲁替康获得FDA批准用于HR阳性、HER2低表达和超低表达乳腺癌，标志着转移性乳腺癌管理的重大转变。通过将靶向治疗扩展到以前未解决的HER2低表达和超低表达肿瘤亚群，这一批准提供了一种基于强有力的临床证据的精准医疗方法。
L. Amiri-Kordestani博士及其同事指出，这是首次将HER2超低表达识别为具有临床行动性的类别。伴随诊断检测的同时批准有助于精确选择患者，优化治疗效果，减少不必要的暴露。
尽管如此，关于长期结局、与其他系统治疗的最佳序贯关系以及毒性的管理等问题仍然存在。未来的研究将阐明T-DXd在不同乳腺癌亚型和更早期疾病阶段中的作用。
结论
曲妥珠单抗德鲁替康为HR阳性、不可切除或转移性乳腺癌且HER2低表达或超低表达并在内分泌治疗后进展的成人患者提供了重要的治疗进展。DESTINY-Breast06数据确认了与未接受过转移性化疗的患者相比，使用T-DXd可显著改善无进展生存期。
该适应症通过定义和靶向HER2超低表达亚群，拓宽了治疗范围，并伴随批准的诊断测试。T-DXd整合到临床实践中可能会减少对化疗的依赖，改善患者结局，并体现个性化肿瘤学的发展趋势。
持续的真实世界证据和进一步的试验对于确定获益的持久性、总生存期影响以及不良事件的管理策略至关重要。总之，T-DXd为之前未得到充分服务的转移性乳腺癌患者提供了一个变革性的选择，填补了一个重要的未满足医疗需求。
参考文献
Dilawari A, Zhang H, Shah M, Gao X, Fiero M, Bhatnagar V, Pierce W, Mixter B, Pazdur R, Amiri-Kordestani L. 美国食品药品监督管理局批准总结：曲妥珠单抗德鲁替康用于治疗HR阳性、不可切除或转移性HER2低表达或HER2超低表达乳腺癌成年患者。J Clin Oncol. 2025 Sep 10;43(26):2942-2951. doi: 10.1200/JCO-25-00812. Epub 2025 Aug 5. PMID: 40763319。
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