引言
HARMONi全球III期临床试验评估了一种新型PD-1/VEGF双特异性抗体——ivonescimab，在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效。该研究结果在2025年世界肺癌大会（WCLC）上公布，更新的数据进一步证明了ivonescimab的临床获益，包括总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）的改善，并且在不同种族和地理区域的人群中表现出一致的疗效。本文将详细分析这些更新结果、其临床意义以及ivonescimab在肿瘤学领域的更广泛潜力。
研究背景与疾病负担
肺癌仍然是全球癌症相关死亡的主要原因，其中NSCLC约占病例的85%。尽管针对PD-1/PD-L1轴的免疫疗法取得了进展，但许多患者仍会经历疾病进展或耐药。此外，来自不同地理区域（如亚洲和西方国家）的患者对治疗的反应差异也给全球治疗策略带来了挑战。HARMONi研究旨在解决这一未满足的需求，通过评估同时靶向PD-1和VEGF通路的ivonescimab，可能克服耐药机制并改善生存结局。
研究设计
HARMONi试验是一项随机、多中心、国际III期研究，招募了晚期NSCLC患者。约38%的参与者来自北美和欧洲，以满足FDA的监管要求，确保不同人群的代表性。该研究比较了ivonescimab（一种PD-1/VEGF双特异性抗体）与标准治疗。主要终点包括OS和PFS，在意向治疗（ITT）人群中进行分析，并按地区和种族分层。次要终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）和安全性。
平行于全球HARMONi试验，HARMONi-A是一项在中国进行的III期研究，评估了ivonescimab在主要为亚洲患者的队列中的疗效，OS是关键终点。
主要发现
总生存期（OS）获益
2025年9月发布的HARMONi更新数据显示，中位随访时间为13.7个月时，ivonescimab治疗组的OS显著优于对照组，风险比（HR）为0.78（95% CI: 0.62–0.98；P=0.0332）。这比2025年5月的中期分析有所改善，当时OS获益趋势较强但未达到显著性（HR=0.79，P=0.057）。
值得注意的是，北美亚组的OS获益更为明显，HR达到0.70。ivonescimab组的中位OS尚未达到，而对照组为14.0个月，表明该区域的生存期显著延长。
无进展生存期（PFS）
2025年5月的PFS主要分析显示，与对照组相比，ivonescimab显著降低了疾病进展或死亡的风险48%（HR=0.52；P<0.00001），达到了临床和统计学上的显著性。这一稳健的PFS获益强调了ivonescimab有效控制肿瘤生长的能力。
缓解率和持续时间
ivonescimab治疗组的总体缓解率（ORR）为45%，而对照组为34%。此外，中位缓解持续时间也更长（7.6个月对4.2个月），表明在应答者中持续控制肿瘤。
安全性
ivonescimab表现出良好的安全性和耐受性，与之前的发现一致。未发现新的安全性信号，不良事件可管理。全球HARMONi和区域特定的HARMONi-A试验的安全性结果一致，进一步验证了药物的风险-收益平衡。
跨人群的一致性
HARMONi试验的一个亮点是在西方和亚洲患者中临床获益的一致性。全球参与者的OS和PFS获益与基于中国的HARMONi-A研究结果高度一致，证实了ivonescimab在不同种族和地理来源患者中的广泛治疗适用性。
与其他PD-1/PD-L1疗法的比较
进一步支持ivonescimab潜力的是，HARMONi-2和HARMONi-6试验也显示出积极结果。HARMONi-2试验证实了ivonescimab单药治疗在PD-L1阳性NSCLC一线治疗中的优越性，导致监管批准。HARMONi-6试验显示，ivonescimab联合化疗在鳞状NSCLC中显著优于其他PD-1抑制剂组合。
这些数据证实了ivonescimab的强大抗肿瘤活性及其重新定义免疫疗法和抗血管生成组合标准的潜力。
机制洞察
ivonescimab同时靶向PD-1和VEGF通路代表了一种创新方法。PD-1抑制恢复抗肿瘤免疫功能，激活耗竭的T细胞，而VEGF阻断则破坏肿瘤血管生成和免疫抑制微环境。这种协同机制可能通过克服单药治疗中的耐药性，提高疗效并维持持久应答。
临床影响与未来方向
更新的HARMONi数据突显了ivonescimab作为NSCLC的有效、全球适用治疗方案的潜力。OS和PFS的显著获益、高缓解率和良好的安全性支持将其纳入临床实践。
正在进行和计划中的研究正在探索ivonescimab在多种肿瘤类型中的应用，包括胆道癌、头颈部鳞状细胞癌、三阴性乳腺癌、结直肠癌和胰腺癌。早期研究也在探讨与其他免疫治疗药物的组合，以进一步提高疗效。
ivonescimab全面的临床开发，涵盖不同人群和肿瘤类型，突显了其扩展免疫疗法视野并改善全球患者预后的潜力。
结论
更新的HARMONi III期试验结果显示，ivonescimab在NSCLC患者中提供了显著且具有临床意义的生存优势，并在全球人群中表现出一致的疗效和安全性。这些发现得到了中国特定的HARMONi-A研究的佐证，强调了ivonescimab作为结合PD-1和VEGF抑制的突破性免疫疗法的作用。随着ivonescimab在癌症治疗领域的发展，它有望带来实质性的好处并扩大多种肿瘤类型和人口群体的治疗选择。
参考文献
1. Mok T, et al. Phase III HARMONi Trial Update on Envafolimab in NSCLC. WCLC 2025 Presidential Symposium, September 2025.
2. HARMONi-A Clinical Trial Data, submitted for publication.
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