亮点
• 线粒体短开放阅读框编码的肽 MODICA 在多柔比星（DOX）心脏毒性中表达下调。
• MODICA 定位于线粒体外膜，并抑制电压依赖性阴离子通道（VDAC）寡聚化。
• 心脏特异性过表达 MODICA 可改善小鼠 DOX 心脏毒性模型中的心脏功能并减少纤维化。
• MODICA 缺乏会加剧 DOX 引发的心脏损伤，将其调节与线粒体保护和细胞凋亡抑制联系起来。
研究背景及疾病负担
多柔比星是一种广泛使用的蒽环类化疗药物，在治疗包括乳腺癌、淋巴瘤和肉瘤在内的多种恶性肿瘤方面仍占据核心地位。然而，其临床应用受到剂量依赖性心脏毒性的限制，这显著增加了癌症幸存者的心血管发病率和死亡率。这种心脏毒性主要表现为进行性心肌功能障碍导致心力衰竭。其潜在病理生理机制涉及氧化应激、线粒体损伤和心肌细胞凋亡，但具体的分子机制尚未完全阐明。
越来越多的证据强调了线粒体完整性在心肌细胞生存和功能中的关键作用。由线粒体转录本衍生的短开放阅读框编码的肽（sORF 编码肽）——以前未被充分认识的生物活性分子——越来越被认为是线粒体动力学和功能的调节因子。这些线粒体 sORF 编码肽是否能减轻多柔比星诱导的心脏损伤此前尚未确定。
研究设计
这项实验研究使用体内小鼠模型，探讨线粒体 sORF 编码肽对多柔比星心脏毒性的保护潜力。使用腺相关病毒（AAV）在心肌细胞中特异性表达五种肽，包括 MODICA（mito-SEP 对抗 DOX 诱导的心脏损伤），并在心脏肌钙蛋白 T 启动子下表达。
成年雄性和雌性 C57BL/6 小鼠随机接受 AAV-CTRL 或 AAV-MODICA，然后用生理盐水或多柔比星处理。各组样本量不同（雄性：生理盐水-CTRL n=4，生理盐水-MODICA n=4，DOX-CTRL n=11，DOX-MODICA n=10；雌性：生理盐水-CTRL n=8，生理盐水-MODICA n=10，DOX-CTRL n=10，DOX-MODICA n=13）。此外，还研究了通过 CRISPR/Cas9 生成的 MODICA 杂合小鼠以评估肽缺乏的影响。
基线和多柔比星治疗两周后通过超声心动图评估心脏功能。收集心肌组织和血清进行分子谱型、蛋白质组学、组织学和 RNA 测序分析，以阐明 MODICA 影响心脏毒性损伤的机制。
主要发现
MODICA 的鉴定和表达
通过生化筛选和功能测定，鉴定出 MODICA 是一种具有心脏保护潜力的线粒体 sORF 编码肽。它主要定位于线粒体外膜（OMM）。DOX 治疗显著降低了心肌中 MODICA 的表达（对照组归一化表达 1.00±0.08 vs. DOX 后 0.42±0.09；P < 0.001），表明其耗竭可能与心脏毒性损伤有关。
MODICA 过表达的功能性心脏保护
通过 AAV 递送实现心脏特异性 MODICA 过表达，显著减弱了 DOX 诱导的心脏功能障碍，无论性别如何。超声心动图显示，DOX-MODICA 组的射血分数（EF）明显优于 DOX-CTRL 组：雄性 51.54% vs. 38.86%（P < 0.001），雌性 51.39% vs. 39.81%（P < 0.001）。这些改善得到了批量 RNA 测序分析的支持，显示有利于增强线粒体和细胞稳态的转录组修饰。
MODICA 缺乏加剧 DOX 心脏毒性
MODICA 杂合小鼠在接受 DOX 处理后，心脏功能显著恶化，与野生型小鼠相比（射血分数 31.85% vs. 40.37%；P < 0.001）。组织学检查显示心脏纤维化增加（P = 0.009），强调了 MODICA 在心脏对化学毒物刺激的韧性中的内源性作用。
分子机制：抑制 VDAC 寡聚化
蛋白质组学分析揭示，MODICA 直接与电压依赖性阴离子通道（VDACs）相互作用，后者是位于 OMM 上的关键凋亡调节因子。DOX 诱导病理性 VDAC 寡聚化，促进线粒体通透性转换孔的形成，导致线粒体膜电位崩溃和心肌细胞凋亡。
MODICA 抑制 DOX 诱导的 VDAC 寡聚化（P < 0.001），减少线粒体通透性转换和下游凋亡级联反应。这一效应保持了钙处理和线粒体完整性，从而保护心肌细胞免受 DOX 诱导的损伤并减少细胞死亡。
专家评论
吴等人的研究表明，MODICA 是一种新型的心脏保护线粒体肽，直接针对多柔比星触发的凋亡途径中的关键步骤。这一见解超越了传统的 DOX 心脏毒性机制，强调了线粒体外膜调节和 sORF 编码肽作为新兴治疗靶点的重要性。
尽管研究结果令人信服，但从小鼠模型到人类临床应用的转化仍需进一步验证。杂合模型显示剂量依赖性保护效果，但完全丧失或过表达毒性的潜力仍有待明确。此外，还需要长期研究来评估其对肿瘤疗效和心脏重塑的影响。
将基于 MODICA 的策略整合到当前的心脏肿瘤学护理中，可能会补充现有的方法，如右雷佐生、抗氧化疗法和更靶向的化疗方案，通过直接保护线粒体功能来防止心脏损伤。
结论
这项研究确定了 MODICA 是一种由线粒体 sORF 编码的肽，通过抑制 VDAC 寡聚化，减少线粒体通透性和心肌细胞凋亡，从而减轻多柔比星诱导的心脏损伤。MODICA 在 DOX 中的下调及其缺乏的反向有害影响，突显了其在心脏线粒体稳态中的生理作用。
MODICA 代表了一个有前途的治疗靶点，可以用来预防或减轻蒽环类药物心脏毒性，这是目前癌症治疗的一个主要限制。未来的研究需要开发基于 MODICA 的心脏保护剂，并评估其在临床环境中的安全性和有效性。
参考文献
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