研究背景和疾病负担
射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）仍然是全球发病率和死亡率的主要贡献者，尽管指南指导下的医疗治疗取得了进展，但仍存在持续的治疗挑战。HFrEF的负担要求继续寻找成本效益高且有效的治疗方法，以提高生存率并减少住院次数。历史上，心脏糖苷类药物如地高辛和地高辛曾是心力衰竭管理的一部分；然而，由于对安全信号的担忧以及新型药物的出现，它们的使用逐渐减少。DIGIT-HF试验旨在重新评估在当代心力衰竭治疗基础上添加地高辛的有效性和安全性，针对左室射血分数≤40%的症状性患者。
研究设计
DIGIT-HF试验是一项大规模、多中心、随机、安慰剂对照研究，历时八年，共招募了1240名症状性HFrEF患者。参与者被随机分配接受地高辛或安慰剂，同时接受指南指导下的医疗治疗，主要包括β受体阻滞剂、肾素-血管紧张素系统阻滞剂、血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNIs）和盐皮质激素受体拮抗剂（MRAs）。该试验特别排除了广泛使用钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT2i），因为试验是在这些药物获批之前启动的。主要终点是全因死亡或首次因心力衰竭住院的复合终点，中位随访时间约为三年。
关键发现
DIGIT-HF显示，地高辛组的主要复合终点显著降低（39.5% vs 44.1%），相对风险降低18%（风险比[HR] 0.82；95%置信区间[CI] 0.69–0.98；P = 0.03），绝对风险降低（ARR）为4.6%，对应的治疗需要数（NNT）为22。
主要终点的两个组成部分均显示出益处：全因死亡率呈下降趋势（HR 0.86；95% CI 0.69–1.07），首次因心力衰竭住院率也有所下降（HR 0.85；95% CI 0.69–1.05）。亚组分析表明，心力衰竭更严重的患者，特别是收缩压低于120毫米汞柱和心率≥75次/分钟的患者，获益更为显著。
安全性数据显示，严重不良事件略有增加（地高辛组4.7% vs 安慰剂组2.8%），但两组之间的心脏性猝死率没有差异。住院情况在两组中都很常见，约70%的患者因心脏原因住院，这使DIGIT-HF与心力衰竭保留射血分数（HFpEF）试验区分开来，后者的心脏住院较少。
DIGIT-HF的五大启示
1. 随机对照试验中关于心脏糖苷类药物的安全性担忧是没有根据的： 尽管有历史上的担忧，但DIGIT-HF和之前的随机数据（例如，DIG试验）显示地高辛使用没有危害证据。早期观察研究中观察到的不良事件增加可能是由选择偏差引起的，这突显了随机数据在建立因果关系中的重要性。
2. 地高辛在当代治疗基础上显示出增量益处： DIGIT-HF中的患者接受了当前标准治疗的高比例。尽管有这种背景，地高辛仍增加了有意义的益处，引发了关于治疗方案复杂性的演变和地高辛作为额外廉价选项的潜力的问题。
3. 具有成本效益的治疗具有临床上有意义的效果大小： 约5%的适度但显著的绝对风险降低与最近SGLT2i试验的结果相当，尤其是在考虑到地高辛的低成本时。这在资源受限的医疗环境中尤为相关。
4. 在房颤（AF）人群中的潜在作用： 大约三分之一的参与者患有AF；然而，亚组分析显示，无论是否患有AF，疗效一致。这与主要受益于窦性心律患者的β受体阻滞剂形成对比，表明地高辛可能更适合用于伴有AF的HFrEF患者的心率控制。
5. 统计稳健性和局限性： 试验的缓慢入组和少于预期的事件导致主要结果的风险比置信区间勉强避免1.0，P值略低于0.05。这种边缘统计显著性强调了谨慎解释结果的必要性，尽管贝叶斯分析支持真正的益处有很高的概率。各组之间的差异失访率也降低了热情。
专家评论
DIGIT-HF重要地区分了地高辛和地高辛，后者是许多国家（包括美国）唯一可用的心脏糖苷类药物。地高辛具有药代动力学优势——如更稳定的血药浓度和减少对肾清除的依赖——这可能增强其安全性和有效性，特别是在肾功能受损的患者中。正在进行的荷兰DECISION试验正在调查类似人群中地高辛的作用，将提供重要的比较数据。
值得注意的是，DIGIT-HF的积极结果引发了对心力衰竭管理中旧范式的兴趣。历史上，地高辛在与β受体阻滞剂联合使用的里程碑试验中广泛使用，这提出了潜在的内在支持可能增强β受体阻滞剂益处的假设。
尽管统计稳健性的细微差别和适度的绝对效应大小表明应谨慎地将地高辛纳入临床实践，但仍需进一步验证。
结论
DIGIT-HF试验重新激发了对心脏糖苷类药物，特别是地高辛，在症状性HFrEF管理中的兴趣。它确认了地高辛的安全性，并在现代指南指导下的治疗基础上展示了有意义的临床益处，挑战了对这一旧药物类别的普遍怀疑。研究结果鼓励重新审查治疗算法，并强调了一种潜在的成本效益辅助治疗，特别是在资源有限的环境或特定患者群体（如伴有AF的患者）中。
进一步的研究，特别是地高辛与地高辛的比较研究以及与SGLT2抑制剂的联合使用，对于完善治疗策略至关重要。与此同时，临床医生在考虑地高辛的纳入时，应权衡其已证明的益处与试验数据的细微差别和个体患者因素。
参考文献
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