研究の背景と疾患負担
多発性骨髄腫（MM）は、骨髄内の漿細胞のクローン増殖を特徴とする血液悪性腫瘍であり、骨破壊、貧血、腎機能障害、免疫不全を引き起こします。プロテアソーム阻害薬、免疫調整剤、CD38やB細胞成熟抗原（BCMA）を標的とする単克隆抗体、CAR-T細胞療法などの最近の治療進歩にもかかわらず、再発/難治性多発性骨髄腫（RRMM）は未だ治癒不能であり、重篤な前治療を受けた患者の治療選択肢は限られています。三クラス耐性疾患—プロテアソーム阻害薬、免疫調整薬、抗CD38単克隆抗体に対する抵抗性—は重要な臨床的な課題となっています。耐性骨髄腫細胞を標的とする独自の作用機序を持つ新規治療薬の開発が緊急に必要であり、この難治性患者集団での無進行生存期間（PFS）の延長と奏効率の向上を目的としています。
モダカフスプ アルファは、CD38を発現する細胞にインターフェロンαを導く世界初の免疫サイトカインです。骨髄腫細胞への選択的なインターフェロンαの配達により、抗骨髄腫免疫応答を強化し、全身的なインターフェロン関連毒性を最小限に抑えることを目指しています。初期の第1/2相データでは、有望な全体奏効率（ORR）が示され、2つの潜在的な治療用量が同定されました。この第2相用量最適化試験（NCT03215030）では、大規模な重篤な前治療を受けた三クラス耐性患者集団、特にBCMA標的療法の経験者を含む患者において、効果と安全性をさらに評価しています。
研究デザイン
この無作為化オープンラベル第2相試験では、少なくとも3つの前治療（プロテアソーム阻害薬、免疫調整剤、抗CD38単克隆抗体）に耐性のある147人のRRMM患者を対象としました。患者の中央値は6つの前治療を受けており、特に66%が五剤曝露であり、45%が以前に抗BCMA治療を受けたことがあります。本試験では、患者を1:1に無作為に割り付け、固定用量のモダカフスプ アルファ（120 mg [1.5 mg/kg相当] または240 mg [3 mg/kg相当]）を4週間ごとに静脈内投与しました。主要な目的は、全体奏効率（ORR）と安全性プロファイルに基づいて用量を最適化することでした。副次的エンドポイントには、無進行生存期間、奏効期間、治療関連有害事象（TEAE）の発生率が含まれました。本試験はスポンサーの戦略的決定により早期終了され、各群の中央値追跡期間は約7.3〜7.6ヶ月でした。
主要な知見
解析時には、120 mg群の全体奏効率（ORR）は32%、240 mg群は41%で、用量依存性の活性が示されました。120 mg群の中央値無進行生存期間は4.1ヶ月、240 mg群は5.3ヶ月で、高用量での病態制御の傾向が示されました。特に、以前にBCMA療法を受けたことのない患者のORR（46%）は、抗BCMA薬を経験した患者（29%）よりも高く、以前のBCMA標的療法によるクロス耐性やモダカフスプ アルファ効果への影響を示唆しています。
安全性プロファイルは、既知のインターフェロンと骨髄抑制薬の効果と一致していました。最も一般的な治療関連有害事象は血小板減少（120 mg群の75%、240 mg群の84%；グレード≥3はそれぞれ55%と61%）と好中球減少（68%と73%；グレード≥3はそれぞれ56%と68%）でした。高グレードの有害事象は頻繁に見られ、120 mg群と240 mg群のそれぞれ90%と96%がグレード≥3のTEAEを経験し、39%と44%が深刻なTEAEを経験しました。しかし、毒性はサポートケアと用量調整によって管理可能でした。
試験の早期終了により、長期追跡調査と生存アウトカムの評価が制限されましたが、これらのデータは、この重篤な前治療を受けた難治性患者集団でのモダカフスプ アルファの単剤活性を確認し、特にBCMA療法の経験がないRRMM患者に対する新しい治療可能性を提供しています。
専門家コメント
モダカフスプ アルファは、CD38陽性骨髄腫細胞を標的とする革新的な免疫サイトカインアプローチであり、インターフェロンαを組み込むことで抗腫瘍免疫応答を強化する点で現在の単克隆抗体とは異なります。用量依存性の効果トレンドは、増加した造血系毒性にもかかわらず、240 mg用量のさらなる検討を支持しています。以前のBCMA曝露に基づく差異的な反応は、治療シーケンスを慎重に調整する必要があるRRMMの治療風景の進化を示しています。
制限点には、試験の早期終了により持続性と総生存データが制限され、グレード≥3の造血系毒性の高い発生率により注意深くモニタリングが必要であることが含まれます。将来の試験では、効果と安全性のバランスを最適化するために併用療法や代替投与スケジュールを探索することが考えられます。また、生物学的研究では、BCMA曝露患者における効果低下のメカニズムや耐性パターンを解明することができます。
結論
この無作為化第2相試験は、特に三クラス耐性疾患がありBCMA療法の経験がない再発/難治性多発性骨髄腫患者にとって、モダカフスプ アルファが効果的かつ忍容性の高い単剤治療オプションであることを確立しています。これらの知見は、モダカフスプ アルファの継続的な臨床開発を支持しており、他の新規薬剤との併用により、この困難な患者集団の治療選択肢を拡大する可能性があります。さらなる研究が必要であり、患者選択の洗練、毒性の軽減、長期的な結果の改善を目指す必要があります。
参考文献
Holstein SA, Atrash S, Mian H, Dimopoulos MA, Schjesvold F, Popat R, et al. A phase 2 randomized study of modakafusp alfa as a single agent for patients with relapsed/refractory multiple myeloma. Blood. 2025 Aug 28;146(9):1051-1064. doi: 10.1182/blood.2024027873. PMID: 40279508.
